墨西哥有早产儿视网膜病变病史患者中持续性无血管视网膜的发生率及危险因素

《Diagnostics》：Incidence and Risk Factors for Persistent Avascular Retina in Patients with a History of Retinopathy of Prematurity in Mexico

　　

背景与目的：确定持续性无血管视网膜(Persistent Avascular Retina, PAR)的发生率，并识别在三级医疗中心使用超广角成像(Ultra-Widefield Imaging)评估的有早产儿视网膜病变(Retinopathy of Prematurity, ROP)病史患者中的相关危险因素。方法：对墨西哥一家三级医疗中心使用超广角成像评估的有ROP病史患者进行回顾性病例对照研究。分析临床变量，以PAR为主要结局。使用二元逻辑回归模型评估关联。结果：纳入92例患者，其中12例(13.0%)表现为PAR。接受≥2次抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)注射与PAR显著相关(OR 4.48; 95% CI 1.21–16.64; p = 0.032)，该关联在调整胎龄和母体因素后保持一致。此外，母体子痫前期和绒毛膜羊膜炎与PAR独立相关。结论：持续性无血管视网膜似乎是由影响视网膜血管发育的产前和产后因素复杂相互作用的结果。需要重复anti-VEGF治疗的患者及暴露于不良母体状况的患者可能代表周边视网膜血管化不全风险增加的亚群，支持ROP消退后需要长期视网膜监测。

研究背景方面，早产儿视网膜病变(Retinopathy of Prematurity, ROP)是影响早产和低出生体重新生儿的玻璃体视网膜疾病，是全球儿童失明的主要原因。视网膜血管发育是一个严密调控的过程，始于妊娠中期，涉及血管发生(Vasculogenesis)和血管生成(Angiogenesis)驱动离心延伸至锯齿缘。早产儿这些机制的破坏可能导致周边视网膜血管化不完全，在ROP发病机制中起核心作用，并可能在疾病消退后导致持续性周边无血管视网膜。ROP发病呈双相过程，初期为高氧和低血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)水平导致血管发育停滞，继而为缺氧驱动的高VEGF水平病理性新生血管形成。全球早产儿ROP合并患病率约为31.9%，严重ROP为7.5%，低收入高死亡率国家最高。美国风险婴儿中ROP发生率约8.1%。极早产存活率提高扩大了ROP易感人群。已知风险因素包括低胎龄、低出生体重、补氧、机械通气、败血症、贫血、支气管肺发育不良等，黑人和西班牙裔婴儿风险更高。筛查指南主要基于出生体重(Birth Weight, BW)和胎龄(Gestational Age, GA)，墨西哥筛查标准较宽（GA ≤ 34周或BW ≤ 1750 g）。治疗从冷冻疗法阈值疾病发展到早治型1 ROP（区I任何期伴附加病、区I 3期伴或不伴附加病、区II 2或3期伴附加病），玻璃体内anti-VEGF疗法成为有效治疗，但可能导致比消融疗法更持久的视网膜无血管区持久化。ROP后果可延续至后期，持续性无血管视网膜(Persistent Avascular Retina, PAR)作为长期血管异常和结构后遗症，易导致视网膜裂孔和孔源性视网膜脱离。超广角荧光素血管造影显示无论自发消退或治疗后均有相当比例PAR存在（约三分之一），但拉丁美洲人群相关研究少。该研究发表于《Diagnostics》，旨在确定墨西哥有ROP史患者PAR发生率及识别危险因素。

研究人员开展了一项回顾性观察病例对照研究，样本队列来源于墨西哥克雷塔罗Instituto Mexicano de Oftalmología, IAP三级转诊眼科中心2025年1月至11月的病历。纳入标准为有婴儿期确诊ROP史、具备可评估周边视网膜血管化的超广角视网膜图像或血管造影研究、成像时胎龄后年龄大于65周、图像质量足够；排除其他视网膜血管病、玻璃体视网膜手术史、介质混浊或图像差、记录不全者。影像采用RetCam Envision系统进行超广角视网膜成像和超广角荧光素血管造影(Ultra-Widefield Fluorescein Angiography, UWFA)，由两名视网膜专家独立阅片，争议由三名专家共识决定。PAR定义为视网膜无灌注区距锯齿缘两个或以上视盘直径，超出生理周边血管化限度。主要结局为PAR存在，次要为与临床变量关联。统计用SPSS v26构建聚焦二元逻辑回归模型，因PAR事件少（12例）采用简约双预测因子模型（治疗强度≥2次anti-VEGF注射加一临床相关协变量）以减少过拟合，变量依临床相关性和单变量分析选入，结果解释为探索性模型而非确定性预测模型。

结果部分，3. Results中指出，2025年1月至11月机构诊断ROP共122例，92例符合纳入，男56例(60.9%)，女36例(39.1%)，80例(87.0%)剖宫产。平均胎龄30.7 ± 2.6周，平均出生体重1400.2 ± 455.9 g。PAR检出12例(13.0%)，其中男6例(50%)。PAR组中9例(75%)曾接受玻璃体内anti-VEGF治疗，3例(25%)自发消退。PAR组胎龄均值29.5 ± 2.51周低于非PAR组30.9 ± 2.56周，体重均值1269.16 ± 452.58 g低于非PAR组1419.88 ± 455.87 g。治疗特征上，9例(75%)PAR者至少1次anti-VEGF注射，5例(41.7%)两次，首次至末次注射间隔均值50 ± 11.3天（40–69天），anti-VEGF至后续激光光凝均值226.8 ± 58.9天（140–353天）。调整胎龄后，≥2次anti-VEGF注射与PAR正相关(aOR = 3.744; 95% CI: 0.973–14.408; p = 0.055)未达显著；胎龄每增加一周PAR几率降低但无统计学意义(aOR = 0.819; 95% CI: 0.644–1.079; p = 0.132)。模型2调整母体子痫前期后，子痫前期独立相关PAR(aOR 6.38; 95% CI 1.51–26.94; p = 0.012)，≥2次注射仍正相关但不显著(aOR 3.70; 95% CI 0.91–15.05; p = 0.068)。模型3调整母体绒毛膜羊膜炎后，整体模型显著(Omnibus Test p < 0.05)，≥2次注射独立相关PAR约六倍增加(aOR 6.00; 95% CI 1.44–24.20; p = 0.012)，绒毛膜羊膜炎亦独立相关(aOR 8.80; 95% CI 1.18–65.48; p = 0.034)。激光光凝因所有PAR者均后续接受且无非PAR者接受，呈完全分离，未作为基线预测因子，其为PAR识别后干预而非风险因素。

讨论部分总结，研究人员在该回顾性病例对照研究中发现队列中有ROP史患者PAR患病率为13.0%，低于部分报道约三分之一，可能因人群和方法差异（含自发消退者、成像时机、随访时长、UWFA协议、PAR标准不同）。PAR似与出生后治疗强度和特定产前母体因素相关，聚焦二元逻辑回归显示≥2次anti-VEGF注射在各调整模型中与PAR正向关联，调整绒毛膜羊膜炎模型显著。反复anti-VEGF暴露可能延迟或不完全周边视网膜血管化，因VEGF参与生理血管发育，反复药理抑制可能影响离心生长，但观察性研究、PAR事件少、宽置信区间提示非因果定论，治疗强度也反映基线疾病严重度。母体子痫前期（内皮功能障碍、血管生成失衡）和绒毛膜羊膜炎（宫内炎症环境影响内皮及成熟）独立相关PAR，提示PAR为多因素（视网膜不成熟、产前血管/炎症暴露、基线ROP严重度、出生后治疗强度）最终表现，调整绒毛膜羊膜炎模型中两者均显著，但无交互项检验需谨慎。激光光凝完全对应PAR识别后处理，非风险因素而是临床后果与管理标记。PAR可为未治疗ROP史患者长期并发症（格子样变性、萎缩孔、裂孔、脱离）基础，强调长期监测必要，尤其低胎龄或anti-VEGF治疗者，超广角成像有助识别。局限包括PAR事件少限制协变量、置信区间宽、观察性无因果、治疗强度或反映严重度、激光无法评估、87%剖宫产胎龄受临床影响、荧光素血管造影非标准化年龄。尽管如此，提供探索性证据支持反复anti-VEGF与母体因素（子痫前期、绒毛膜羊膜炎）关联，需更大前瞻研究明确风险及随访策略。该文补充拉丁美洲人群PAR研究不足。

研究结论部分原文翻译为：持续性无血管视网膜似乎是由影响视网膜血管发育的产前和产后因素复杂相互作用的结果。需要重复抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)治疗的患者及暴露于不良母体状况的患者可能代表周边视网膜血管化不全风险增加的亚群，支持ROP消退后需要长期视网膜监测。