综述：深度学习视网膜生物标志物（Reti-CVD）用于心血管风险分层的临床定位与实施：一项叙述性综述

《Journal of Clinical Medicine》：Clinical Positioning and Implementation of a Deep-Learning Retinal Biomarker (Reti-CVD) for Cardiovascular Risk Stratification: A Narrative Review

　　

心血管疾病（CVD）的预防依赖于在症状出现前进行准确的风险分层。标准工具，如Pooled Cohort Equations（PCE）、QRISK3和SCORE2，需要实验室数据，且在边缘风险个体中信息量有限，从而为可获得的辅助工具创造了角色。视网膜成像直接可视化全身微血管系统，深度学习眼组学（deep-learning oculomics）可能提供补充性风险信息。Reti-CVD从视网膜照片生成三级分类，并且是经过较广泛验证的视网膜人工智能（AI）工具之一。本叙述性综述将其作为范例而非产品背书来评估其临床定位与实施，按队列组织证据，将该方法与既定评分和亚临床动脉粥样硬化标志物进行比较，并考虑实施、监管和公平性。RetiCAC使用冠状动脉钙化（CAC）作为替代标签进行训练；后续的Reti-CVD研究包括英国生物银行（UK Biobank）、新加坡SEED和CMERC-HI。据报道，通过Harrell C-index测量的区分度约为0.75，再分类改善适中，尤其是在边缘风险组中。作为商业化产品DrNoon for CVD，该工具持有韩国食品药品安全部（MFDS）的上市许可，并且据制造商称，已获得欧盟医疗器械法规（MDR）下的CE认证；在韩国，它通过一项有时限的非覆盖（自费）评估延期路径进入门诊实践，尚未获得美国FDA授权。大多数证据来自一个研究小组和一个商业算法，没有随机化或基于结局的研究表明Reti-CVD指导的护理能改善临床结局。这些观察性发现仍为假设生成性，而非既定临床实用性的证据。因此，Reti-CVD最好被视为用于边缘/中等风险再分类的非侵入性风险增强因子，而非具有既定临床实用性的工具；在广泛整合之前，需要独立验证、干预试验以及成本效益和报销证据。

1. 引言
1.1. 心血管风险评估的现状与未满足需求：心血管疾病（CVD）是全球首要死因和致残原因，人口老龄化及代谢性疾病（如肥胖和糖尿病）的流行加剧了其负担。一级预防的基础是在无症状阶段量化个体10年风险，以筛选出可从他汀类药物或降压治疗中获益的人群。为此，多个经过充分验证的多变量风险评分——美国PCE、英国QRISK3和欧洲SCORE2——被纳入临床指南，并通常使用特定的10年风险阈值（如7.5%或10%）指导药物干预决策。然而，这些标准工具除年龄、性别、血压、吸烟和糖尿病外，还需血脂检测结果（如总胆固醇）。尽管此类实验室检测常规且廉价，但其依赖于血液采样和实验室基础设施，限制了其在非实验室机会性筛查以及基层医疗或社区环境中（检测可及性有限）的适用性。此外，许多个体不属于明确的低风险或高风险类别，而是落入中间/边缘范围，这正是治疗决策最模糊的区域。为应对此问题，近期指南推荐考虑所谓的“风险增强因子”，如冠状动脉钙化（CAC）评分、家族史和高敏C反应蛋白（hs-CRP）。即便如此，这些额外标志物多数仍需血液检测、影像学检查或专用设备，对一种既无创又高度可及的辅助标志物存在未满足需求。
1.2. 亚临床动脉粥样硬化成像及其局限性：最强大的单一风险再分类标志物之一是心脏CT测量的CAC评分。CAC本身无创，直接量化亚临床动脉粥样硬化，并在多民族队列中显示出优越的预测价值和再分类获益，超越传统风险因素；因此指南推荐将其作为选择性中等风险个体的决策辅助工具。然而，其用于人群筛查的广泛推广受到实际因素的制约，如需要专用CT设备、低剂量辐射暴露、成本和解读基础设施。其他亚临床标志物，如颈动脉内膜中层厚度（CIMT）和肱踝脉搏波传导速度（baPWV），也存在操作者依赖性或标准化不足的问题。因此，人们对高度可及且携带动脉粥样硬化生物学信息的补充性标志物产生了兴趣，理想情况下无需辐射或专用影像设施。
1.3. 视网膜作为全身血管系统的窗口与眼组学的兴起：视网膜是少数几个可在体内直接无创观察微血管的解剖部位之一。视网膜小动脉狭窄、小静脉扩张和动静脉交叉征反映了全身性高血压和动脉粥样硬化变化，大型流行病学研究反复报告了这些变化与冠心病、中风和心血管死亡率的关联。然而，传统的手工血管测量工作量大且可重复性有限，限制了临床使用。深度学习的最新进展开辟了眼组学领域，在此领域，年龄、血压和吸烟等全身性信息可从人类无法察觉的细微视网膜模式中预测出来；该领域的快速增长已在近期综述中总结。在眼科，深度学习已针对糖尿病视网膜病变筛查等任务经历了临床验证和监管批准，表明基于视网膜图像的算法可整合入临床实践。在心血管领域，自动视网膜血管测量和风险因素/风险预测模型也相继被报道，视网膜基础模型的出现表明该领域正迅速成熟。
1.4. 本综述的目的、范围与框架：在此背景下，Reti-CVD值得独立评估，原因有二。第一，它已在多个外部队列和一项支持监管授权的验证研究中得到验证，证据的数量和广度相对较大。第二，尽管大多数眼组学算法仍处于研究阶段，但Reti-CVD是少数几个已通过监管路径走向临床应用的算法之一。术语方面，在整个引言中，“Reti-CVD”仅指后续验证研究中评估的临床三级风险分层指数；“RetiCAC”指以CAC训练的前期算法；“DrNoon for CVD”指商业设备（见Box 1）。Box 1. 术语：RetiCAC、Reti-CVD和商业产品（DrNoon）。关键区别：RetiCAC——一种深度学习评分，使用CAC作为真实标签，从视网膜照片预测CAC存在或CAC相关风险的概率；由Rim等人（2021）开发并验证，其训练目标是CAC。Reti-CVD——为临床应用而构建的视网膜CVD风险分层指数；在后续外部验证和监管支持验证研究中用作验证目标，输出为低/中/高三级风险组；其预期用途是面向临床应用的风险分层。DrNoon for CVD——基于Reti-CVD的商业化授权软件医疗设备的产品名称（制造商：Mediwhale，首尔，韩国）；监管细节见第6节。关于关系说明：三个名称处于连续谱上，但其训练目标（CAC概率 vs. CVD风险分层）和预期用途（开发 vs. 临床应用）并不完全相同。由于公开文献未明确描述RetiCAC和Reti-CVD的算法同一性（权重是否相同，或是否经过重新校准），本综述不对此做出断言，而是在表1中注明每项研究验证的输出指数。因此，来自RetiCAC阶段的证据支持Reti-CVD的概念有效性，但不应等同于Reti-CVD本身的临床证据。由此得出两个框架选择。第一，本综述将Reti-CVD视为一个范例——目前是视网膜深度学习CVD风险分层方法中外部验证最广泛且监管进展最先进的实例之一——而非对特定商业产品的背书；竞争性和互补性方法在第4.5节中明确讨论。第二，由于核心证据的大部分来自有限的研究人员和单一商业算法，本综述全程强调这一集中性，并将其视为一个核心警告（第4节和第7节）。因此，本综述的标题和重点涉及临床定位和实施，而非已证实的临床实用性——当前证据并未确立后者。为降低产品特异性过度解读的风险，普遍性临床原则与产品特异性监管或市场准入声明相分离，后者仅在公共可验证来源支持下进行解读。本综述特意区别于之前一份技术性地调查视网膜深度学习CVD预测整体的范围综述。它不是对算法进行编目，而是使用一个单一、相对明确表征的范例，批判性地综合评估：（i）证据的水平和一致性；（ii）该方法相对于现有风险评分和亚临床动脉粥样硬化标志物的临床定位；以及（iii）现实世界实施、监管和公平性。这是一项叙述性综述，不遵循系统综述格式；因此它强调对核心主要证据和背景文献的解释性综合，而非所有相关研究的详尽收集。图1提供了组织本综述的临床需求、视网膜深度学习方法、当前证据以及Reti-CVD的临床定位和实施的概览示意图。

2. 文献检索策略：本叙述性综述检索了PubMed/MEDLINE和PubMed Central (PMC)，并辅以针对出版商平台和官方或准官方来源的定向检索，截止日期为2026年7月10日。主要检索词和关键词组合包括：“Reti-CVD”、“RetiCAC”、“DrNoon for CVD”、“retinal deep learning cardiovascular risk”、“retinal photograph coronary artery calcium deep learning”、“oculomics cardiovascular”、“retinal fundus image cardiovascular prediction”和“AI software as a medical device cardiovascular risk”。关键主要研究和相关综述的参考文献列表也被筛选，以识别额外背景文献。在修订过程中，对PubMed/MEDLINE和PMC进行了截至2026年7月10日所有可用出版年份的检索，使用布尔概念：("Reti-CVD" OR RetiCAC OR "DrNoon for CVD") OR ((retina* OR fundus OR oculomics) AND ("deep learning" OR "artificial intelligence") AND ("cardiovascular risk" OR "coronary artery calcium" OR "cardiovascular event*" OR "hypertensive retinopathy"))。符合条件的记录为人类研究，报告算法开发或验证、心血管结局或临床相关实施；排除动物研究、会议摘要、预印本、无心血管目标的研究以及纯技术报告（无临床相关性）。原始探索性筛选日志未前瞻性保留，因此无法可靠重建确切记录计数，也未进行回顾性估计。证据基础被分为三个预设类别。第一，开发、验证或临床评估Reti-CVD或其直接前体RetiCAC的研究被视为核心证据。第二，邻近的基于视网膜的深度学习或眼组学方法、传统心血管风险评分和亚临床动脉粥样硬化标志物的研究，在它们为临床定位提供信息时被纳入作为背景证据。第三，实施、监管和报销材料仅在来自同行评审出版物、公共监管数据库、政府或法定来源或明确标识的制造商材料时被纳入。产品特异性声明未被推广到其来源之外。由于这是一项叙述性综述，未遵循PRISMA程序、未注册方案、未进行重复筛选或进行荟萃分析。然而，对核心验证研究进行了简洁的结构化评估，使用改编自PROBAST（用于预后/预测研究）和QUADAS-2（用于横断面一致性研究）的领域（参与者或患者选择、预测因子或指标测试、结局或参考标准、以及分析或流程）；结果以描述性方式报告于表1中，无汇总评分。检索旨在捕获核心主要证据和高相关度背景来源，而非穷举所有视网膜AI心血管研究。由于未注册方案且筛选未独立重复进行，背景证据可能过度代表易于检索或阳性研究，而低估阴性或不太可见的方法。

3. 技术与生物学背景
3.1. 视网膜微血管与全身心血管风险之间的病理生理学联系：视网膜循环与大脑和全身微循环具有发育和结构特征上的相似性，并且相对较早地反映由高血压、血脂异常和糖尿病引起的内皮功能障碍、动脉粥样硬化和微血管重塑的变化。已知视网膜小动脉狭窄与血压升高和高血压发病相关，小静脉扩张与炎症和代谢异常相关。个体参与者荟萃分析已确认视网膜血管口径与中风等事件风险相关，长期随访队列报告血管口径可预测心血管结局。该证据支持视网膜作为全身血管健康替代标志物的生物学合理性。然而，任何单一参数的效果大小通常为中等，且长期以来人们注意到临床使用需要整合多重信息的方法。
3.2. 视网膜图像分析的演变：从手动测量到深度学习：早期研究使用半自动软件量化特定参数如血管口径，但这工作量大且受观察者间变异性影响。深度学习在两个方面推动了这一进展。一是自动化和标准化血管测量本身，显示出与专家解读相当的一致性，并证明测量口径与风险因素和事件相关。二是端到端方法，直接从原始图像预测全身信息，无需明确测量，因其预测甚至年龄、性别、吸烟、血压等之前被认为无法从视网膜读取的信息而受到关注。Reti-CVD属于后一类，从整个图像而非通过显式血管测量学习风险信号。
3.3. 从RetiCAC到Reti-CVD：开发原理与输出：Reti-CVD的直接起源在于先前工作的两个阶段（见Box 1）。首先，研究人员开发并验证了一种深度学习算法，利用多国数据从视网膜照片预测全身生物标志物。然后，他们训练RetiCAC从视网膜照片预测CAC存在的概率，使用临床验证的风险标志物CAC评分作为真实标签。其他小组也报告了从视网膜照片预测高CAC评分的尝试。将RetiCAC按三分位数分层，其事件预测性能与CT测量的CAC相当，而将此分层系统改良用于临床即为Reti-CVD。选择CAC作为真实标签是合理的，因为它采用了一个病理生理学上有意义的目标——动脉粥样硬化负荷——作为学习信号。然而，CAC本身是亚临床动脉粥样硬化负荷的替代指标，而非患者重要终点如心肌梗死或心血管死亡。在CAC相关标签上训练视网膜模型因此引入了第二个推断层（视网膜图像 → 预测的CAC相关表型 → 未来临床事件），任一层级的误差或人群特异性校准可能削弱临床有效性。基于事件的验证部分解决了这一限制，但与CAC的一致性不能证明模型指导的护理能改善结局。从临床医生的角度来看，重要的是输出而非内部权重。Reti-CVD以标准眼底照片为输入，生成风险评分，并将其分为三级（低/中/高）。换言之，单张视网膜照片无需采血即可产生三级CVD风险分层结果。然而，正如Box 1所强调的，在RetiCAC阶段获得的证据与在Reti-CVD阶段获得的证据可能涉及不同的输出指数，因此分开解释。明确地说，RetiCAC和Reti-CVD是否共享相同的模型权重尚未在公开文献中明确确立；因此，当前证据支持两者之间的概念谱系，而非严格的算法等价性，且使用一个指数获得的发现不应假定直接转移至另一个。
3.4. 方法学考虑：解读深度学习风险模型需注意几个方法学警告。首先，模型性能依赖于训练数据的人群、设备和图像质量分布，因此验证人群与应用人群之间的匹配很重要。其次，在替代真实标签（如CAC）上训练的模型预测实际临床事件的效果如何，需要单独的基于结局的验证。第三，当预测模型报告遵循标准指南如TRIPOD+AI时，透明度和可重复性会提高。第四，风险评分的阈值（低/中/高边界）可能针对特定队列进行优化，在其他人群中可能需要复制或重新校准。这些考虑构成了后续证据评估和局限性讨论的基础。

4. 临床证据：按队列和背景组织：Reti-CVD及直接前体算法（RetiCAC）的关键验证研究按输出指数、研究类型、研究人群、比较器和关键发现总结于表1。注意“研究类型”描述每项研究的设计，不分配证据等级层次（如I-IV级）。表1中的所有证据均为观察性（预后或诊断准确性），不包括随机对照试验或证明改善临床结局的干预证据。表1还提供了基于PROBAST和QUADAS-2的结构化、基于领域的批判性评估。
4.1. 算法开发与真实标签验证（RetiCAC）：在开发/内部验证阶段，RetiCAC在来自韩国、新加坡和UK Biobank的超过216,000张视网膜照片上进行训练和验证。三分位数风险分层显示出与致命性CVD事件之间的剂量-反应关系，当添加到PCE时，显著改善了中间和边缘风险组的再分类。这一阶段的意义在于，仅凭视网膜照片即可实现反映动脉粥样硬化负荷的风险分层，并且这种分层可以为现有评分增加价值。然而，该证据的输出指数是RetiCAC，严格来说，它构成了Reti-CVD的概念基础而非临床证据。
4.2. 一般人群中的外部验证（UK Biobank）：在UK Biobank（大型一般人群队列，约48,000人）中，Reti-CVD与CVD风险独立相关，独立于QRISK3（调整后HR 1.41）。当Reti-CVD添加到QRISK3时，C统计量在非他汀、1期高血压和中年队列中一致且适度改善，尤其在临床模糊的QRISK3边缘范围（10年风险7.5-10%）中，其作为风险增强工具的潜力被提出。绝对改善很小，但作为无创获取的附加信息具有实际意义。该研究中的输出指数是Reti-CVD，对于评估其在一般人群中相对于标准评分的增量价值至关重要。
4.3. 与现有风险评分的一致性分类：一项横断面研究使用UK Biobank和新加坡SEED研究，评估Reti-CVD识别由现有标准评分（PCE、QRISK3、改良FRS）定义的中间/高风险组的效果。与PCE相比，报告敏感性82.7%，特异性87.6%，阳性预测值86.5%，阴性预测值84.0%，表明即使没有血液检测，其与标准评分的风险分类具有实质性一致性。这表明在血液采样困难的环境中有潜力作为一线筛查工具。然而，鉴于横断面设计，该研究证明了“与标准评分的一致性分类”而非事件预测能力本身——这一点需牢记。
4.4. 支持监管授权的验证（CMERC-HI）：在一项使用韩国CMERC-HI队列的验证研究中，标题为“基于深度学习的视网膜生物标志物的关键试验”，Reti-CVD风险组显示出与CVD事件的显著剂量-反应关联（HR趋势2.02）。即使将亚临床动脉粥样硬化参考标志物CAC、CIMT和baPWV一起纳入单一模型，Reti-CVD仍保留独立关联（高风险HR 3.56），并报告区分度为Harrell C-index 0.751。尽管原标题如此，但该研究在设计上是观察性单中心队列的验证分析，而非随机试验；因此将其称为支持监管授权的验证研究。鉴于它被用作韩国监管过程中的支持证据，这是一个重要的里程碑，展示了“从验证到监管”的过渡。尽管如此，单中心和相对较小样本（n=1106）的设计约束应在解释结果时考虑（见第5.3节）。
4.5. 更广泛的基于视网膜方法生态中的Reti-CVD：Reti-CVD并非孤立存在，公平定位需要将其置于竞争性和互补性的基于视网膜方法中（表2）。一条工作线自动化视网膜血管口径测量并从中推导CVD风险；另一条以端到端方式直接从图像预测心血管风险因素或风险；视网膜基础模型现在提供跨多种疾病（包括心血管终点）的可迁移表示；针对特定疾病组的模型也已开发，例如在2型糖尿病中。在此背景下，Reti-CVD的区别并非机制上的根本不同，而是外部验证的广度较大以及沿监管路径的进展。因此，将其视为该方法的范例：有助于审视此类工具如何定位和实施，同时认识到此处提出的几点适用于更广泛的领域。由于背景文献未在注册方案下进行重复筛选，该概述可能优先代表易于检索或阳性方法，应视为说明性而非穷举性。一个特定的临床组展示了当前证据的前景和边界。在一项独立研究（同一概念的独立算法）中，针对2型糖尿病队列，视网膜预测风险与主要不良心血管事件相关，区分度与PCE相当，且与多基因风险评分结合时有所改善。这表明在糖尿病视网膜筛查期间进行“统一筛查”的可能性；然而，由于使用了独立算法而非Reti-CVD本身，Reti-CVD在糖尿病人群中的特异性验证仍有限。最近的设备特异性研究增加了有限但相关的转化证据。一项前瞻性单中心采集研究报告了总体重复性和再现性ICC分别为0.997和0.999，支持测量一致性，但不支持预后或临床实用性。一项回顾性研究在高血压视网膜病变（n=102）中发现风险评分按视网膜病变严重程度分离，且与常规模型结合时分类改善，而一项2026年的简短报告探索了视网膜静脉阻塞中的心血管风险评估和他汀指导意义。这些小型、表型特异性的观察性研究并未证明模型指导的护理能改善结局。

5. 临床定位
5.1. 增强因子，而非替代品：迄今为止的证据将Reti-CVD定位为风险增强因子，而非标准风险评分的替代品。在UK Biobank研究中，将Reti-CVD添加到QRISK3改善了区分度，表明视网膜可能携带现有评分未完全捕获的额外信息。鉴于指南倾向于在边缘/中间风险组推荐额外的“风险增强因子”，Reti-CVD的自然角色是增强决策，而非替代标准评分。在解读此定位时，应区分三个证据层次：区分度（指数对风险排序的能力）、再分类（添加指数是否使个体跨过决策相关阈值）和临床结局获益（根据指数采取行动是否改善患者重要结局）。Reti-CVD的当前证据涉及前两个，但尚未涉及第三个。
5.2. 边缘/中间风险组的再分类作为核心适应症：Reti-CVD显示最令人信服临床价值的点在于治疗决策不确定的边缘组的再分类。在UK Biobank中，在边缘QRISK3个体中，那些被再分类为Reti-CVD高风险的实际10年风险被观察到超过干预阈值（10%）。这表明了一个具体的应用场景：“无创地将标准评分灰色区域中的患者上移一级”。相反，在明确的低风险或高风险组中，额外检测的边际效用可能很小，因此合理应用应是针对性的而非不加区分的。这些观察仍然是假设生成的。具体的临床效用声明——即Reti-CVD指导的边缘患者再分类改变管理并改善患者重要结局——尚未经过旨在测试并可能反驳它的前瞻性试验。
5.3. 与亚临床动脉粥样硬化标志物的关系（审慎解读）：CMERC-HI研究令人感兴趣，因为它将Reti-CVD与已建立的亚临床动脉粥样硬化标志物如CAC、CIMT和baPWV置于同一分析框架内进行评估。在该研究中，Reti-CVD的区分度在广泛相似的范围内，并且当多个标志物一起纳入模型时，它保留了独立关联。然而，将此观察解读为Reti-CVD优于现有标志物需谨慎。原因如下：第一，该结果来自单一中心的较小样本和单一队列；并非预先设计并具有足够功效以测试优效性的直接比较研究。第二，报告区分度差异的置信区间重叠很大，且某些参考标志物在单变量分析中未达到统计学显著性。第三，由于亚临床标志物在测量方案和临床背景方面不同，单个队列内的数值比较难以推广。因此，本综述将结果解读为“探索性、假设生成的证据，表明Reti-CVD可能以无创方式提供与已建立标志物类似水平的信息”，并将任何直接的优效性判断留给适当设计的比较研究。
5.4. 在护理路径中的放置场景：总之，Reti-CVD的合理放置可归纳为三种场景。第一，当血液采样或实验室可及性有限时，可作为一线筛查工具。第二，对于被标准评分判定为边缘的患者，可作为二线再分类工具。第三，可在已进行眼底摄影的情况下机会性添加，例如糖尿病视网膜筛查。如图2面板A所示，这些用途从明确的临床切入点开始，进行常规风险评估；面板B描述了视网膜图像采集、图像质量审核和三级Reti-CVD输出。面板C将一致和不一致结果操作化：边缘/中等常规风险伴高Reti-CVD可能提示额外评估和共同决策，而高常规风险伴低Reti-CVD不应提示治疗降级。这些路径是概念性、假设生成的模型，而非经过验证的治疗算法，需要基于结局的测试。

6. 实施与监管视角
6.1. 监管状态：按司法管辖区组织：本综述涉及的临床工具学术名称为Reti-CVD，而商业软件医疗设备为DrNoon for CVD（或集成欧洲产品DrNoon），由Mediwhale制造。表3根据截至2026年7月10日检查的来源，区分了独立可验证的官方信息与制造商报告的状态。需要仔细措辞的一点是韩国的市场准入。根据官方评估延期列名，基于视网膜图像的AI CVD风险评估于2023年6月1日至2026年5月31日期间以非覆盖方式提供。该路径需要患者解释和非报销计费，不构成国民健康保险报销。由于指定期限已结束，在声称任何持续覆盖或报销之前，应针对当前NECA/HIRA或部委清单重新检查延期后状态。总之，韩国MFDS上市许可是独立可验证的，而制造商报告集成欧洲产品已获CE MDR认证，并且美国FDA De Novo路径正在进行中。相应的欧洲证书编号和风险等级在审查的公共EUDAMED信息中未独立识别。该产品之前通过一项有时限的非覆盖评估延期路径进入韩国门诊实践，该路径不构成国民报销。因此，使用司法管辖区特异性、来源限定的措辞比通用术语“监管批准”更可取。
6.2. 预期用途及其作为临床决策支持的性质：根据制造商资料，该工具的目的是分析视网膜照片以评估和预测未来心血管疾病风险，其功能类型描述为“基于视网膜的冠状动脉钙化评分预测”。欧洲产品资料更明确地描述了预期用途，将其定义为通过分析患者视网膜图像“辅助医疗人员”检测眼病并估计心血管风险的软件——辅助眼病诊断，同时评估未来心血管事件的风险。即，欧洲DrNoon是一种组合产品，同时执行眼病检测和CVD风险估计，其CVD风险功能的性能描述为Harrell C-index 0.7518，与已发表验证研究（0.751）中报告的值一致。这些描述表明该工具提供风险分层而非明确诊断，并且它是一种以临床医生解读和决策为前提的临床决策支持工具，而非自主判断。制造商的用法流程同样包含临床医生在环结构：患者选择→临床医生咨询→眼底摄影→AI分析→结果审核。尽管一些媒体使用“自主”和“诊断”等术语，但它们在语气上与制造商以临床医生在环的工作流程和预期用途不同。本综述不采用这些术语。这种“风险分层，而非诊断”和“决策支持，而非自主”的特征对于设定临床期望和职责划分很重要。
6.3. 整合入临床工作流程：实际实施需要设计超越算法性能的整个护理流程。关键要素包括眼底相机（尤其是非散瞳和手持设备）的普及、非专业人员的图像采集质量控制、自动结果与电子病历的链接，以及结果导致实际临床行动的转诊路径。制造商的工作流程相对简单（眼底摄影后几分钟内出结果）且设计用于初级保健，这是整合的优势。然而，除非存在闭环，否则风险信息的临床价值有限。该闭环将结果连接到临床医生的判断、患者教育，以及必要时额外检测或治疗。当根据DECIDE-AI等报告指南进行报告时，对早期临床采用阶段的评估会获得透明度。
6.4. 公平性、普适性和数据偏差：深度学习成像模型对训练数据的人群和设备分布敏感。由于Reti-CVD的核心验证主要在东亚和欧洲血统队列中进行，对其在其他种族、不同相机模型和不同图像质量条件下的普适性需要进一步验证。其无创、低成本的性质有潜力增强资源有限环境中风险评估的可及性，从而有助于公平性。同时，不加批判地将未经验证的人群推广可能导致性能下降和潜在伤害，因此在应用前应在相关人群中确认性能是前提条件。由于跨司法管辖区的授权不会自动保证此类普适性，在每个应用环境中进行现实世界性能监测很重要。具体而言，在广泛应用之前，最低限度证据应包括在东亚和欧洲血统队列之外的祖先和医疗保健环境中的外部验证，跨多个非散瞳和手持相机模型以及图像质量层的评估，以及在每个目标人群中前瞻性确认（或重新校准）低/中/高阈值，而非重复使用在推导队列中优化的切点。这些实施关注点与关于医疗AI中伦理部署、临床转化、可重复性和医疗算法偏差的更广泛警告一致；它们也与视网膜血管流行病学一致，该流行病学显示视网膜口径关联可能具有人群和血压背景依赖性。
6.5. 成本、可及性和报销：操作上，该工具的关键优势是无创、无辐射、检查时间短以及与现有眼底摄影基础设施的兼容性。与基于CT的CAC相比，设备、辐射和成本相关的障碍可能更低。然而，在韩国，该产品通过一项截至2026年5月31日结束的有时限非覆盖评估延期路径进入临床实践；这不应与国民报销等同，且延期后状态需当前官方确认。实际优势是否能转化为临床获益和成本效益，必须通过独立分析和基于结局的研究来确定。

7. 局限性与证据缺口：尽管迄今为止的证据显示了该方法的潜力，但在广泛临床整合得以合理之前，仍存在以下缺口。集中在一个小组/算法：核心验证的大部分由同一研究小组使用单一商业算法生成，因此缺乏独立外部验证。这是当前证据基础的核心警告，需要从可重复性和独立性的角度保持谨慎；这也意味着以该工具为中心的综述必须被解读为对一个范例的评估，而非一个成熟、多供应商领域的评估。缺乏随机化/基于结局的证据：当前的观察性发现是初步和假设生成的。尚无试验将提出的临床效用声明——尤其是Reti-CVD指导的边缘患者再分类改变治疗并减少患者重要事件——置于严格的、可能被证伪的测试中。因此，预测准确性和再分类不能等同于成功的临床实施或患者获益。因此，未来证据应区分作为医疗设备的软件（SaMD）的临床关联、分析/技术验证和临床性能，并且前瞻性试验应遵循AI特异性方案和报告指南。需要区分输出指数：一些早期证据使用RetiCAC作为输出指数，这仅是Reti-CVD的概念基础，不应被视为相同的临床证据（Box 1）。文献中两个名称频繁互换使用，需谨慎解读。队列间异质性和间接比较：UK Biobank、SEED和CMERC-HI在人群、结局定义和随访期上不同，限制了直接比较，且与现有标志物的大多数比较是间接的。可能存在选择偏倚：由于本叙述性综述未注册方案且无独立重复筛选，研究选择可能偏爱易于检索、频繁引用或阳性报告，并可能低估阴性或不太可见的背景证据，尤其是在第4.5节。因此，表2应被视为说明性而非穷举性。此局限性已根据已发表的叙述性综述质量评估指南明确考虑。监管和报销信息来源的局限性：制造商在2026年报告了CE MDR认证，但相应的证书编号和风险等级在审查的公共EUDAMED信息中未独立识别。韩国2026年5月31日后的延期后市场准入或报销状态也不确定。因此，这些声明以明确来源归属的方式呈现，并在发表前需重新检查。可解释性和数据偏差：关于模型响应的哪些视网膜特征的可解释性有限，训练数据中的分布偏差可能导致公平性问题。标准化报告和外部验证是缓解的关键手段。两个相关问题仍然开放。第一，当前的事后可解释性（例如，显著性映射）是否足以支持常规医患沟通以及个体临床决策的合理性尚不确定，因为此类方法突出显示影响图像区域而非可验证的生物学机制。第二，由于模型从整个图像学习，它们可能部分编码非生物混杂信号——如跨中心图像质量、相机硬件以及采集或处理流程的差异——而非仅血管生物学；需要跨设备和站点的评估，配合图像质量控制和站点级分析，以区分真实生理信号与此类伪影。校准和净临床获益报告不足：可用的验证证据强调区分度（C-index或C-statistic）和相对风险，而校准和净临床获益——更直接地支配现实世界决策——的报告不一致或完全缺失。在实施之前，应评估并报告模型校准（例如，校准斜率和截距，以及跨风险层的观察值与预测值一致性）和相对于标准评分的附加净获益（例如，通过决策曲线分析），并遵循预测模型报告标准如TRIPOD+AI。未来研究还应使用既定的校准和决策曲线框架报告校准和临床净获益。机会性筛查的潜在危害：视网膜筛查的可及性和低单次检测负担不应等同于无伤害。如果机会性地应用于广泛、低患病率人群，该工具将产生假阳性结果，引发焦虑、触发下游确认性测试并消耗有限的临床资源