《Acta Biomaterialia》：A Tear Film-Inspired Biomimetic Strategy with Enhanced Lubrication, Anchoring, and Antioxidative Properties for Dry Eye Disease
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摘要干眼症是一种多因素引起的角膜表面疾病，其成因包括泪膜不稳定、过度蒸发、摩擦损伤、氧化应激以及上皮损伤。目前的人工泪液主要起到补充水分和提供润滑作用，但无法完全模拟天然泪膜中有助于维持角膜表面稳定的各种协同界面功能。在此，我们提出了一种受泪膜结构启发的仿生策略，该策略利用两种互
摘要
干眼症是一种多因素引起的角膜表面疾病，其成因包括泪膜不稳定、过度蒸发、摩擦损伤、氧化应激以及上皮损伤。目前的人工泪液主要起到补充水分和提供润滑作用，但无法完全模拟天然泪膜中有助于维持角膜表面稳定的各种协同界面功能。在此，我们提出了一种受泪膜结构启发的仿生策略，该策略利用两种互补的透明质酸衍生物来治疗干眼症。HP是通过在透明质酸上接枝两性离子型聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱)侧链而制成的，这类材料具有高度保湿性、抗蒸发性以及低摩擦特性。而HD则是通过将多巴胺与透明质酸结合来实现的，以此增强其在角膜表面的附着能力并具备抗氧化功能。HP/HD复合系统展现出更强的保水能力、良好的剪切变稀特性以及优异的润滑性能。横向松弛(NMR)分析进一步证实了两性离子型保湿层在界面润滑中的关键作用。此外，石英晶体微天平检测、荧光淬灭实验、FTIR分析以及体外和体内保留实验均表明，HD能够增强黏蛋白之间的相互作用，并延长泪液在角膜表面的停留时间。所含的儿茶酚成分还能有效清除自由基并抑制细胞内的活性氧。在苯扎氯铵诱导的豚鼠干眼症模型中，局部使用HP/HD相比商用润滑剂能显著改善泪液分泌、加速角膜上皮修复、促进杯状细胞恢复，同时降低角膜的氧化应激水平。总体而言，这项研究建立了一种受泪膜结构启发的仿生策略，将抗蒸发、保湿润滑、表面固定及抗氧化功能整合于一个系统中，为干眼症的治疗提供了有前景的材料解决方案。
重要性说明
干眼症会带来严重的不适感并造成角膜表面损伤。目前的干眼症治疗方法主要以临时补充水分为主，但这种方法无法重建天然泪膜的层次结构，且补充的水分很快就会从角膜表面被清除。为克服这一根本性缺陷，我们提出了这种受泪膜结构启发的仿生策略。该策略通过结合两性离子型保湿润滑功能（通过PMPC接枝的透明质酸实现）与儿茶酚介导的黏蛋白粘附作用以及主动的抗氧化防御机制，协同重建生理意义上的“黏蛋白-水分-脂质”界面。从功能上看，该系统集抗蒸发、保湿润滑、表面固定和抗氧化保护等多种功能于一体，有效打破了干眼症自我加重的恶性循环。这项研究提供了一种基于生理学原理的生物材料策略，将干眼症的管理方式从单纯的被动补水转变为全面的泪膜重建。
引言
干眼症是一种多因素引起的角膜表面疾病，其特征包括泪膜不稳定、高渗压应力、上皮损伤、氧化应激、炎症以及神经感觉异常1,2。干眼症的成因并非仅仅在于泪液量不足，而是角膜表面界面的功能出现障碍，导致蒸发控制、保湿、润滑、表面润湿性以及上皮保护等功能逐渐失衡3。这种界面功能障碍会引发一系列恶性循环，包括干燥、摩擦损伤、炎症加剧以及角膜表面状况恶化，最终导致持续的不适感、视力波动以及生活质量下降4,5。
目前干眼症的临床治疗主要依靠人工泪液、抗炎药物、泪道栓剂，以及在某些情况下使用的血液衍生或再生疗法6。然而，这些方法大多只能缓解症状，难以完全再现天然泪膜的多种生物物理功能，比如保水、润滑以及维持角膜表面稳定性等7,8。一些药物疗法，如环孢素和利非替格司特(SAR 1118)，虽然可以减轻炎症反应，但可能无法解决所有泪膜界面功能的问题，而且还可能带来延迟见效或局部刺激等副作用1。这些局限性表明，有效的干眼症治疗不仅要能够抑制炎症或补充泪液，还要帮助恢复受损的角膜表面界面功能。
泪膜是由多层结构组成的，包括表层脂质层、水层以及富含黏蛋白的糖萼层9。脂质层能够抑制蒸发并稳定空气与泪液的界面，水层则负责提供保湿作用以及黏弹性润滑效果，而富含黏蛋白的层则可将泪膜固定在角膜上皮的糖萼上，同时保持角膜表面的润湿性10。重要的是，这些层并不是独立工作的，而是相互协作，抗蒸发、保湿润滑、表面固定以及上皮保护等功能都是相互关联的。
基于对泪膜这种协同结构的理解，我们设计了一种受泪膜结构启发的聚合物系统，该系统由两种互补的透明质酸衍生物构成。如图1所示，HP是通过在透明质酸上接枝两性离子型聚(2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱)侧链而制成的，这种材料具有高度保湿性、抗蒸发性以及低摩擦特性，类似于泪膜的表层屏障。另一种成分HD则是通过将多巴胺与透明质酸结合而制成的，它能够增强材料在角膜表面的附着能力并具备抗氧化功能，从而在功能上模拟黏蛋白丰富层所具有的固定和保护作用。通过将HP和HD结合在一起，我们期望打造出一个无需药物的仿生系统，该系统能够同时实现抗蒸发、保湿润滑、维持角膜表面稳定性以及抗氧化保护等功能。在此基础上，我们在苯扎氯铵诱导的干眼症模型中系统地评估了该系统的结构特性、摩擦性能、润滑机制、与黏蛋白的相互作用、在角膜表面的保留能力、抗氧化活性以及治疗效果。通过这样的设计，我们旨在为干眼症的治疗提供一种更具生理学依据的材料解决方案。
章节要点
材料
硫酸氢钠透明质酸（HA，分子量：1.0–1.5×106 Da）、盐酸多巴胺以及牛颌下腺提取的黏蛋白均购自上海源恩生物科技有限公司。MPC则来自J&K Scientific公司。此外还使用了N-羟基琥珀酰亚胺、己二酸二肼、N-(3-(二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺)、重水、2,2′-偶氮双(3-乙基苯并噻唑-6-磺酸)、2,2-二苯基-1-苦基肼、过氧化钾、无水乙醇、七水合硫酸亚铁以及水杨酸。
HP/HD系统的构建与表征
为了构建一种受泪膜结构启发的多功能系统，我们采用了可控自由基聚合与选择性化学结合的方法（见图1A）。首先，通过可逆加成-断裂链转移聚合反应，以CTP作为链转移剂，合成了两性离子型侧链PMPC。这种方法能够控制分子的重量，并且保留了来自CTP的末端羧基，这一结构对于后续的接枝反应非常重要。通过凝胶渗透色谱分析
结论
总而言之，我们开发了一种基于两种互补透明质酸衍生物的、受泪膜结构启发的仿生策略，用于干眼症的治疗。通过将带有PMPC接枝结构的透明质酸成分（HP）与结合有多巴胺的透明质酸成分（HD）相结合，该系统能够实现抗蒸发、保湿润滑、维持角膜表面稳定性以及抗氧化保护等多种功能。HP/HD复合配方表现出更强的保水能力以及良好的界面润滑性能，
CRediT作者贡献说明
陆梦星：文章撰写——初稿编写、可视化处理、验证分析、方法设计、实验研究、正式分析、数据整理、概念构思。 林永安：文章撰写——审阅与编辑、方法设计、实验研究。 齐大伟：验证分析、方法设计、实验研究。 黄宝磊：方法设计、实验研究。 田烨：方法设计、实验研究。 高莎莎：实验研究。 谭珠豪：方法设计、实验研究。 林启辉：方法设计、实验研究。 应丹：方法设计、实验研究。 刘文芳：
陆梦星|林永安|齐大伟|黄宝磊|田烨|高莎莎|谭珠豪|林启辉|应丹|刘文芳|宋文静|任丽
