《Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology》：Personalized Biologic Therapy for Refractory Bullous Pemphigoid: Sequential Omalizumab, Dupilumab, and Rituximab
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大疱性类天疱疮(Bullous pemphigoid, BP)是一种自身免疫性表皮下水疱性疾病，主要累及老年个体。系统性皮质类固醇仍是治疗的基石，但常受限于合并症及治疗相关不良反应。研究人员报告了一例73岁男性难治性BP合并多种合并症患者，其接受了奥马珠单抗(
大疱性类天疱疮(Bullous pemphigoid, BP)是一种自身免疫性表皮下水疱性疾病，主要累及老年个体。系统性皮质类固醇仍是治疗的基石，但常受限于合并症及治疗相关不良反应。研究人员报告了一例73岁男性难治性BP合并多种合并症患者，其接受了奥马珠单抗(Omalizumab)、度普利尤单抗(Dupilumab)和利妥昔单抗(Rituximab)的序贯生物制剂治疗。诊断得到典型临床表现、表皮下水疱、抗-BP180抗体水平显著升高、外周血嗜酸性粒细胞增多及总IgE升高支持，尽管直接免疫荧光阴性且未行间接免疫荧光。奥马珠单抗在两周期内未产生早期临床应答，但因治疗持续时间短，其疗效未能充分评估。度普利尤单抗诱导了最快速的临床改善；然而，因经济原因停药后发生复发。随后给予利妥昔单抗，有助于维持疾病控制及皮质类固醇减量。本病例突出了难治性BP个体化生物制剂选择的复杂性，并提示在制定个体化治疗策略时，应整合临床表型、血清学特征、治疗应答、皮质类固醇节省需求、安全性考量及经济可及性。
论文《Personalized Biologic Therapy for Refractory Bullous Pemphigoid: Sequential Omalizumab, Dupilumab, and Rituximab》发表在《Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology》。该研究背景在于大疱性类天疱疮(BP)是主要累及老年人的自身免疫性表皮下水疱性疾病，随着人口老龄化临床负担增加，管理常因糖尿病、感染风险、骨质疏松、神经系统疾病及其他年龄相关合并症而复杂化。中重度BP治疗中系统性皮质类固醇仍是基石，但长期或大剂量皮质类固醇治疗在合并多种共病的老年患者中难以维持。近年来靶向不同免疫通路的生物制剂成为难治性BP的潜在选择，包括靶向IgE介导炎症的奥马珠单抗(Omalizumab)、抑制白细胞介素-4(IL-4)和白细胞介素-13(IL-13)信号传导的度普利尤单抗(Dupilumab)、耗竭CD20阳性B细胞并减少自身抗体产生B细胞群的利妥昔单抗(Rituximab)。尽管个别生物制剂在BP中有报道，但关于单一难治性患者序贯使用多种生物制剂的证据仍然有限。为此研究人员开展了一项个案研究，报告一例难治性BP序贯使用上述三种生物制剂的治疗过程，旨在突出诊断挑战、治疗应答差异，以及在制定个体化治疗时整合疾病机制、合并症、药物可及性和患者具体情况的必要性。研究人员通过该病例观察得出不同生物制剂应答模式不同，度普利尤单抗改善最快，利妥昔单抗在复发后维持控制及激素减量更优，强调需个体化决策而非固定序列，结论具有重要意义。
研究人员开展研究用到的主要关键技术方法包括：病例来源于武汉第一医院收治的一例73岁男性难治性BP患者。采用临床评估包括大疱性类天疱疮疾病面积指数(BPDAI)和瘙痒数值评定量表(NRS)评分；实验室检查包括血清抗-BP180及抗-BP230抗体水平检测、外周血嗜酸性粒细胞计数、总IgE水平、肝炎血清学、IGRA及血常规；组织病理学检查行苏木精-伊红(H&E)染色观察表皮下水疱及炎性浸润；直接免疫荧光检测IgG、C3、IgA、IgM；治疗干预依次序贯使用奥马珠单抗300 mg、度普利尤单抗负荷600 mg后300 mg每两周一次、利妥昔单抗200 mg两次输注，并记录临床照片及实验室参数随时间变化。
研究结果如下：
临床病程：一名73岁男性表现为躯干四肢广泛红斑、张力性水疱、糜烂及剧烈瘙痒3个月，既往甲泼尼龙联合环孢素控制不足入院，初始泼尼松40 mg/天，因糖尿病减量至25 mg/天复发。既往有肺肿瘤、2型糖尿病、白内障、脑动脉粥样硬化、左肩锁关节骨折、陈旧性肺结核，无免疫检查点抑制剂及二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂使用史。查体BPDAI 38，NRS 9，伴轻微口腔糜烂。组织病理示表皮下水疱伴中性粒细胞浸润及浅层血管周淋巴及中性粒细胞浸润。直接免疫荧光阴性，未行间接免疫荧光。基线抗-BP180抗体118.12 U/mL，外周嗜酸粒细胞>9×109/L，总IgE 348 IU/mL，IGRA阳性，HBsAb及HBcAb阳性。综合典型表现、病理、抗-BP180升高、嗜酸粒及IgE升高拟诊BP。
奥马珠单抗治疗阶段：泼尼松60 mg/天一周无改善，加用奥马珠单抗300 mg，两周期后无早期改善(BPDAI 40，NRS 9)，因需减少高糖皮质暴露换用度普利尤单抗，奥马珠单抗疗程短未能充分评估疗效。
度普利尤单抗治疗阶段：度普利尤单抗负荷600 mg后300 mg每两周一次，两周期皮损显著改善(BPDAI 18，NRS 5)，抗-BP180 157.55 U/mL，抗-BP230低于截断值3.36 U/mL。四剂后因经济停药，随访中泼尼松由40 mg/天减至20 mg/天仍控制(BPDAI 6，NRS 4)，抗-BP180降至96.76 U/mL。度普利尤单抗停药16周后，泼尼松减至20 mg/天复发(BPDAI 49，NRS 8)，抗-BP180升至215.01 U/mL，增至65 mg/天泼尼松仍控制不佳。
利妥昔单抗治疗阶段：选用利妥昔单抗200 mg两次输注，糜烂渐愈，第二剂后两周期BPDAI 26，NRS 4，泼尼松成功减至维持量5 mg/天，随访14个月缓解无不良事件。
讨论部分总结：研究人员指出该病例说明序贯生物制剂治疗在难治性BP中的潜力与局限。患者高龄、糖尿病、肺肿瘤史、陈旧结核等多合并症使长期大剂量皮质类固醇不理想。病程显示度普利尤单抗对皮损和瘙痒改善最速，利妥昔单抗在复发后与激素减量及持久控制相关，支持个体化而非固定序列。诊断需谨慎解释，直接免疫荧光阴性及未行间接免疫荧光限制诊断确定性，可能与前治疗、活检时机或取样有关；抗-BP230始终低于截断值不应视为阳性。排除药物诱发BP因无相关用药史。奥马珠单抗基于IgE升高选用，两周期无早期应答非判定失败。度普利尤单抗阻断IL-4受体α抑制IL-4和IL-13信号抑制2型炎症，两周期内改善，停药复发提示需持续治疗维持缓解。利妥昔单抗靶向CD20阳性B细胞减少致病B细胞群，助持久控制及激素减量。研究局限包括免疫荧光不足、奥马珠单抗疗程短、度普利尤单抗未重启受经济影响、合并激素干扰归因。结论为在该难治性BP合并多共病患者中，度普利尤单抗产生快速改善，利妥昔单抗助复发后持久控制及激素减量，奥马珠单抗无早期应答但疗程短未定论；不建立标准序列，强调基于诊断确定性、免疫特征、治疗应答、合并症、安全性及经济可行性的个体化决策。
