《Antiviral Research》：Mathematical Modeling of HDV RNA, HBsAg, and ALT Kinetics in Patients with Compensated Cirrhosis: Insights from 96 Weeks of Bulevirtide Monotherapy
编辑推荐：
•在针对代偿性肝硬化和CSPH患者的96周BLV治疗期间，我们研究了HDV、ALT以及HBsAg的动态变化情况。•大多数患者出现HDV水平下降至较低水平（部分缓解状态），或出现病毒突破，此时ALT水平恢复正常，而HBsAg水平保持稳定。•我们提出了一个简单的数学模型，该模型考虑了
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在针对代偿性肝硬化和CSPH患者的96周BLV治疗期间，我们研究了HDV、ALT以及HBsAg的动态变化情况。
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大多数患者出现HDV水平下降至较低水平（部分缓解状态），或出现病毒突破，此时ALT水平恢复正常，而HBsAg水平保持稳定。
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我们提出了一个简单的数学模型，该模型考虑了每位患者的关键药物疗效参数ηc，当BLV的阻断效果η小于或等于ηc时，就会出现假阳性反应或病毒突破现象。
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通过这个简单模型，我们估算出BLV的疗效为80%（95%置信区间：62%–91%），并且能够解释为何在HBsAg水平未发生变化的情况下ALT水平仍可恢复正常。
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我们还对之前基于两种肝细胞群体的模型进行了进一步研究，发现该模型不太适用于解释接受BLV治疗超过1年的患者的HDV动态变化情况。
引言
HDV是一种卫星单链RNA病毒，它必须依靠乙型肝炎表面抗原（HBsAg）才能进入肝细胞并复制（Lucifora和Delphin，2020；Rizzetto等人，1980）。慢性丁型肝炎是病毒性肝炎中最严重的类型（Alfaiate等人，2020；Rizzetto等人，1977），与单纯HBV感染相比，其患肝细胞癌的风险高出2到3倍，死亡风险也高出2倍（Lampertico等人，2023；Miao等人，2020）。全球范围内，约有1000万到2000万人感染了HDV（Stockdale等人，2020）。直到最近，干扰素α仍是治疗HDV的唯一可用方法，尽管其效果并不理想（Wedemeyer等人，2019）。近期人们发现了新的分子靶点，从而开发出了针对HDV的药物（Urban等人，2021）。Bulevirtide（BLV）是一种肽类进入抑制剂，它能阻止被HBsAg包裹的病毒颗粒与NTCP（牛磺胆酸钠共转运多肽）结合，而NTCP正是HBV和HDV进入细胞的受体（Tu和Urban，2018）。2023年，欧洲药品管理局批准BLV用于治疗代偿性CHD患者，美国食品药品监督管理局则在2026年给予了批准。我们此前曾报道过，对于肝硬化患者而言，每天服用2mg的BLV进行长达96周的单一疗法是安全的（Degasperi等人，2025）。
在我们之前的研究中，我们对18名接受BLV治疗48周的代偿性肝硬化且伴有临床显著门脉高压的患者进行了分析，发现HDV RNA水平呈双相下降的趋势是最为常见的动态变化模式（Shekhtman等人，2024）。这一分析是基于一个数学模型得出的，该模型假设存在两种不同的HDV感染细胞群体——清除速度快的群体和清除速度慢的群体，并且新感染的病毒会被完全抑制（抑制率约为100%）（图1A）。随后，我们在38名患者中开展了为期96周的BLV治疗扩展试验，这为我们提供了验证该两群体模型的机会。本研究既包含了我们最初48周研究中的18名患者（Shekhtman等人，2024），又新增了20名代偿性肝硬化且伴有CSPH的患者，旨在了解在持续接受2mg/天的BLV单一疗法长达96周期间，HDV、HBsAg以及ALT的动态变化情况。首先，我们在规模更大、BLV治疗时间更长的患者群体中验证了该两群体模型的有效性（图1A）。之后，我们又构建了一个新的简化模型，以便更好地解释临床数据（图1B）。我们发现，这个简化模型能给出更易于理解的参数估计值，同时也弥补了原来两群体模型的一些缺陷。
章节要点
研究对象
在2019年9月到2023年2月期间，共有38名HBeAg阴性的患者被纳入研究，这些患者患有与HDV相关的晚期代偿性肝硬化并伴有CSPH，他们开始接受每天2mg的BLV单一疗法治疗。在开始BLV治疗之前，所有患者都曾接受过富马酸替诺福韦二吡呋酯或恩替卡韦治疗HBV，平均治疗时间为55个月，而且在整个研究过程中他们都持续接受了NUC疗法。慢性丁型肝炎的诊断标准是HDV RNA检测呈阳性且持续时间超过6个月。肝硬化的诊断则依据临床表现，如肝脏表面出现结节、脾脏肿大等
动态变化特征分析
这些患者的基线HDV RNA、HBsAg以及ALT水平分别为4.89 ± 1.23 log IU/mL、3.55 ± 0.67 log IU/mL和114.4 ± 76.5 U/L。在38名患者中，有7名被视为无应答者，根据我们之前在安慰剂治疗条件下的动态变化分析结果，无应答者的定义是整个治疗期间HDV RNA水平下降幅度小于1.6 log单位（图2A，Hershkovich等人，2023）。在初始下降之后，其余31名应答者又表现出三种不同的动态变化模式：部分缓解状态
讨论
我们此前曾报道过，对于244名患有与HDV相关的代偿性肝硬化、伴有或不伴有CSPH的患者而言，每天给予2mg的BLV进行96周的治疗是安全的，而且有54%的患者达到了联合应答标准，即HDV RNA水平较基线下降至少2 log IU/mL，同时ALT水平也恢复正常（Degasperi等人，2025）。在本研究中，我们对38名患有与HDV相关的代偿性肝硬化并伴有CSPH的患者HDV RNA、HBsAg以及ALT的动态变化情况进行了更为详细的研究。我们发现，其中31名患者（占比82%）
作者贡献说明
Sara Colonia Uceda Renteria：研究工作。 Dana Sambarino：研究工作。 Elisabetta Degasperi：文章撰写与修改、研究工作。 Maria Paola Anolli：研究工作。 Floriana Facchetti：研究工作。 Adquate Mhlanga：文章初稿撰写、数据可视化、方法设计、正式数据分析。 Marta Borghi：研究工作。 Riccardo Perbellini：研究工作。 Pietro Lampertico：文章撰写与修改、研究指导、资金筹集、研究概念设计。 Scott J. Cotler：文章初稿撰写
利益冲突声明
Elisabetta Degasperi：在Gilead、Mirum、Roche、IPSEN公司担任顾问；同时也在Gilead和IPSEN公司从事演讲和教学工作。Pietro Lampertico：在BMS、Roche、Gilead Sciences、GSK、MSD、Abbvie、Janssen、Arrowhead、Alnylam、Eiger、MYR Pharma、Antios、Aligos、VIR公司担任顾问并参与演讲活动。其他作者均没有需要披露的利益冲突。Harel Dahari在VIR公司担任顾问。其余作者声明不存在与本研究相关的利益冲突。
数据可用性声明
本文的结论所依据的原始数据，作者们愿意应任何合格研究人员的请求提供给他们。
资金支持情况
这项研究的部分资金来自“Ricerca Corrente RC2021/105-01”项目，该项目由意大利卫生部资助，同时还获得了美国国立卫生研究院的R01AI144112和R01AI146917号资助。
利益冲突声明
Elisabetta Degasperi：在Gilead、Mirum、Roche、IPSEN公司担任顾问；同时也在Gilead和IPSEN公司从事演讲和教学工作。Pietro Lampertico：在BMS、Roche、Gilead Sciences、GSK、MSD、Abbvie、Janssen、Arrowhead、Alnylam、Eiger、MYR Pharma、Antios、Aligos、VIR公司担任顾问并参与演讲活动。其他作者均没有需要披露的利益冲突。Harel Dahari在VIR公司担任顾问。其余作者声明不存在与本研究相关的利益冲突。
Adquate Mhlanga|Louis Shekhtman|Scott J. Cotler|Ori Wasserman|Elisabetta Degasperi|Maria Paola Anolli|Sara Colonia Uceda Renteria|Dana Sambarino|Marta Borghi|Riccardo Perbellini|Floriana Facchetti|Annapaola Callegaro|Harel Dahari|Pietro Lampertico
