综述：缩小疫苗差距：针对缺乏有效疫苗疾病的科学和技术进展

《Antiviral Research》：Bridging the Vaccine Gap: Scientific and Technological Advances for Diseases Lacking Effective Vaccines

　　

摘要

尽管在传染病控制方面取得了显著成就，但仍有20多种导致全球大量疾病和死亡的病原体缺乏有效的许可疫苗。这一所谓的“疫苗缺口”给低收入和中等收入国家带来了更大负担，加剧了健康不平等现象，同时也威胁到全球应对大流行的能力。本综述全面探讨了正在缩小疫苗缺口的科学和技术进展，重点关注新型平台技术、免疫学创新以及转化策略。我们系统地回顾了2015年至2024年间发表的文献，包括经过同行评审的文章、世界卫生组织的报告、临床试验注册信息以及监管机构数据库中的资料。研究确定了六类具有变革意义的技术：（1）能够快速生产抗原的mRNA和自我复制RNA平台；（2）具有更强免疫广度的病毒载体疫苗；（3）利用冷冻电镜技术和人工智能驱动的蛋白质工程进行结构引导的抗原设计；（4）作为替代疫苗参考标准的广谱中和单克隆抗体；（5）针对组织驻留免疫的黏膜及吸入式递送系统；（6）能够增强保护作用强度和持久性的组合佐剂系统。在实际应用中，已有针对HIV-1、结核病、婴儿呼吸道合胞病毒以及恶性疟原虫的疫苗候选物。人工智能辅助的合理抗原设计、新一代mRNA平台以及创新的佐剂与递送系统相结合，为那些曾经被认为难以用疫苗解决的疾病带来了新的希望。然而，如何确保低收入和中等收入国家能够公平获取疫苗，以及实现这些国家的监管标准化，仍是亟待解决的关键问题。

章节节选

引言

疫苗接种依然是迄今为止最具成本效益的公共卫生干预措施之一，据估计每年可挽救400万至500万人的生命，同时防止天花和脊髓灰质炎等曾经导致儿童高死亡率的疾病的再次爆发。^[1]然而，这种成功并非普遍存在。至少有20种对全球健康具有重要影响的病原体——包括HIV-1、结核分枝杆菌、丙型肝炎病毒、恶性疟原虫、呼吸道合胞病毒

定义疫苗缺口

“疫苗缺口”这一术语指的是那些已经存在有效可用疫苗的病原体与那些急需疫苗的病原体之间的差异。^[8]当某种病原体满足以下条件时，就被视为处于疫苗缺口之中：（i）它会导致全球范围内严重的疾病或死亡；（ii）在目标人群中，没有哪种许可疫苗能实现≥50%的保护效果；或者（iii）现有的疫苗无法以足够的覆盖范围公平地推广，从而无法实现群体免疫。^[9]根据这一标准

下一代疫苗平台技术

部分重点病原体的特定疾病进展

第2.1节以及表1列出了六种在缺乏有效疫苗的疾病中造成最大全球负担的病原体：HIV-1、结核分枝杆菌、恶性疟原虫、丙型肝炎病毒、呼吸道合胞病毒以及HSV-2。本节将针对其中四种病原体（HIV-1、结核病、疟疾和呼吸道合胞病毒）进行深入分析，选择这些病原体是因为它们在临床研究方面已取得较大进展，且近期有大量相关的转化研究数据。HSV-2的相关内容则会在讨论mRNA平台发展时提及

公平获取与低收入和中等收入国家的疫苗生产

COVID-19大流行暴露出了疫苗获取方面的严重不平等现象：在高收入国家，疫苗问世后12个月内接种率就超过了80%，而同一时期低收入国家的平均接种率却低于15%。这种差距的背后原因是出口限制、偏向富裕国家的预购协议，以及低收入和中等收入国家在疫苗生产能力上的不足。^[81]要想真正缩小疫苗缺口，新疫苗不仅需要具备有效性，还必须能够在

当前技术生态系统的创新之处及未来前景

当前技术领域的核心创新并非某一种单一的平台或发现，而是一种相互促进、协同发展的生态系统的发展。结构生物学（尤其是冷冻电镜技术）能够生成原子级精度的模板，这些模板又被输入到人工智能模型（如AlphaFold2、RFdiffusion）中，从而帮助设计出原本无法通过传统方法实现的抗原。这些通过计算机设计的抗原随后会被编码到mRNA中

结论

由于一种与以往疫苗研发时代截然不同的技术生态系统的推动，疫苗缺口——即那些危害人类健康的病原体与那些已有有效可用疫苗的病原体之间的差距——正在以前所未有的速度缩小。mRNA/saRNA平台、人工智能辅助的结构引导抗原设计、新一代佐剂系统以及黏膜递送方式等的结合，使得那些曾经被认为难以用疫苗解决的疾病逐渐有了望被治愈

CRediT作者贡献说明

Wachyudi Muchsin：验证、监督工作。Taruna Ikrar：监督工作、概念构思。Alfi Sophian：文本撰写——审阅与编辑、文本撰写——初稿编写

利益冲突声明

作者声明自己不存在任何可能影响本文研究结果的已知竞争性财务利益或个人关系。

生成式人工智能声明

在撰写本文的过程中，作者使用了ChatGPT（OpenAI）来协助语言润色和提升文本清晰度。所有内容随后都由作者亲自审阅和修改，他们对最终版本的文本负全部责任。

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Taruna Ikrar|Wachyudi Muchsin|Alfi Sophian