肝移植受者使用每日一次与每日两次他克莫司治疗的免疫抑制依从性相关因素

《Medicina》：Factors Associated with Immunosuppressive Adherence in Liver Transplant Recipients Treated with Once- and Twice-Daily Tacrolimus

　　

背景与目的：免疫抑制药物依从性对于维持肝移植后移植物功能和长期生存至关重要，然而依从性可能受治疗复杂性、心理社会负担及移植后药物调整的影响。尽管每日一次他克莫司(TAC)被提出作为简化治疗方案的策略，但TAC给药频率与肝移植受者依从性之间的关系尚未充分阐明。本研究旨在评估肝移植(LT)受者TAC给药频率与药物依从性的关联，并比较不同给药方案间的心理社会特征、免疫抑制治疗模式及移植后药物稳定性。材料与方法：本横断面研究纳入在因努努大学肝移植研究所随访的231例LT受者。患者按TAC给药方案分为每日一次组(n=121)与每日两次组(n=110)。数据通过结构化电话访谈收集，采用经验证的免疫抑制药物依从性量表(IMAS)，并结合人口统计学、临床、心理社会、治疗相关及社会经济学变量。结果：每日一次与每日两次TAC组间大多数人口统计学及人体测量学特征具有可比性，组间平均IMAS总分无差异(p=0.785)，表明自我报告的药物依从性水平相似。相比之下，每日一次TAC受者中焦虑或抑郁障碍更常见(p=0.045)，依维莫司使用率在该组更高(p=0.025)。频繁的移植后免疫抑制药物调整在每日一次受者中显著更常见(p<0.001)，且低收入在该组也更普遍(p=0.002)。亚组比较显示，经历频繁药物调整的受者IMAS评分较低(p=0.011)，未接受医护人员药物相关教育的受者评分亦较低(p=0.013)。在单变量一般线性模型分析中，IMAS评分与TAC给药频率或社会人口学特征无关，而免疫抑制药物调整频率(p=0.012)、药物管理支持来源(p=0.048)及接受医护人员药物相关教育(p=0.036)与IMAS评分显著相关。在多变量线性回归中，频繁药物调整(p=0.017)、药物管理需外部支持(p=0.028)及未接受药物相关教育(p=0.019)仍独立关联于IMAS评分。结论：TAC给药频率与LT受者自我报告的药物依从性无关。较低的IMAS评分与频繁的移植后免疫抑制药物调整、药物管理需外部支持及缺乏医护人员药物相关教育相关。与每日两次组相比，每日一次TAC受者更常报告焦虑/抑郁障碍、依维莫司使用、频繁药物调整及低收入，尽管IMAS评分相似。

该研究发表于《Medicina》。目前肝移植(LT)作为终末期肝病的确定性治疗手段已取得良好长期预后，但急性排斥（发生率约10–30%）与慢性排斥（3–20%）仍是主要挑战，严格依从免疫抑制治疗对预防移植物失功及死亡至关重要。他克莫司(TAC)作为一线钙调磷酸酶抑制剂，其每日两次给药被认为可能增加不依从风险，而每日一次缓释制剂被提议作为方案简化策略以改善依从性，然而TAC给药频率与肝移植受者依从性的关系在真实世界中尚未充分阐明，且依从性同时受心理社会负担、治疗稳定性等多因素影响。为此，研究人员开展此项横断面研究，旨在评估TAC给药频率与用药依从性的关联，并比较两组间心理社会特征及治疗相关差异，最终发现给药频率本身与自我报告依从性无关联，治疗稳定性与教育因素才是关键影响变量，这对临床从单纯关注给药频次转向综合支持具有重要启示。

研究人员为开展研究用到的主要关键技术方法包括：采用横断面调查设计，样本队列来源于因努努大学肝移植研究所在2002年3月至2023年2月期间行肝移植且术后随访至少一年、可在2025年2月联系到的受者，经随机抽样选取280例并按TAC给药方案分为每日一次组与每日两次组各140例，最终纳入合格数据231例（每日一次121例、每日两次110例）；通过结构化电话访谈收集数据，使用经验证的免疫抑制药物依从性量表(IMAS)评估依从性，并采集人口统计学、临床、心理社会及治疗相关变量；统计学分析采用独立样本t检验、卡方检验、单变量一般线性模型(GLM)及多变量线性回归等，以IMAS总分为连续因变量，检验水准设为p<0.05双侧。

研究结果如下：

3.1. 研究人群基线特征。整体人群平均年龄51.8±14.2岁，平均体质指数(BMI)26.6±4.7 kg/m²，总体平均IMAS总分51.8±3.9（满分55）。多数受者为男性(67.1%)、已婚(86.1%)，主要移植类型为活体肝移植(LDLT, 90.9%)，36.4%报告移植后有免疫抑制药物调整，77.1%无外部药物管理支持，67.1%接受过医护人员药物相关教育。

3.2. 每日一次与每日两次TAC组比较。两组在年龄、身高、体重、BMI及IMAS总分(p=0.785)上均无显著差异。但每日一次组焦虑或抑郁障碍(p=0.045)、依维莫司使用(p=0.025)、频繁药物调整(56.2% vs 14.5%, p<0.001)及低收入(p=0.002)的比例显著更高。

3.3. IMAS评分的亚组比较。每日一次与每日两次组IMAS评分无差异(p=0.785)；性别、慢性病、焦虑抑郁、收入水平间评分亦无差异；但频繁药物调整者评分显著更低(p=0.011)，接受过药物教育者评分显著更高(p=0.013)，需外部支持者评分呈较低趋势但未达显著(p=0.055)。

3.4. 药物依从性相关因素的单变量分析。整体模型无显著意义(p=0.079)，TAC给药频率、社会人口学及多数临床变量与IMAS评分无显著关联；而药物调整频率(p=0.012)、药物管理支持来源(p=0.048)及接受药物教育(p=0.036)显著关联于IMAS评分。

3.5. 预测因子模块的分层线性回归分析。模型1仅TAC给药频率几乎不解释方差(R²=0.000, p=0.785)；逐步加入社会人口学、临床心理变量后仍无显著提升；模型4加入治疗相关因素后ΔR²=0.057且显著(p=0.004)，最终模型整体显著(p=0.017)但调整R²仅0.053。调整混杂因素后TAC给药方案仍非IMAS评分的独立预测因子(p=0.285)。

3.6. 药物依从性相关因素的多变量线性回归分析。最终模型显著(p=0.001)，解释5.6%方差。频繁药物调整(p=0.017)、需外部支持(p=0.028)及未接受药物教育(p=0.019)仍独立关联IMAS评分，无多重共线性。

讨论部分总结：研究人员指出免疫抑制依从性是多因素动态过程，非单一由方案复杂性决定。本研究虽发现每日一次组伴随更高焦虑抑郁、依维莫司使用及药物调整，但这些心理社会复杂性与治疗不稳定可能是临床转换为每日一次制剂的选择偏倚所致而非因果。既往部分研究用Basel Assessment of Adherence to Immunosuppressive Medications Scale(BAASIS)发现简化给药可改善依从，而本研究用IMAS未检出频率差异，可能源于测量工具、人群及临床背景不同。IMAS在本研究内部一致性α=0.627，虽适中但与既往土耳其人群研究可比。研究存在样本未达初始计算量、电话访谈潜在偏倚、横断面设计无法推断因果及未调整移植后时间等局限。讨论强调治疗稳定性、结构化教育与支持性随访可能比单纯减少给药频率更密切关联依从性。

结论部分翻译：在这项针对肝移植受者的横断面研究中，自我报告的药物依从性在每日一次与每日两次TAC方案间无差异，表明TAC给药频率与IMAS评分无关。尽管每日一次TAC组表现出更高的心理社会及治疗相关复杂性，包括更高的焦虑或抑郁障碍、依维莫司使用及频繁移植后免疫抑制药物调整比例，两组总体依从性仍相似。较低的IMAS评分与频繁免疫抑制药物调整、药物管理需外部支持及缺乏医护人员药物相关教育相关。这些发现提示，治疗稳定性、结构化患者教育及支持性随访可能比给药频率本身与药物依从性更为密切。