综述：von Willebrand因子在胃肠道血管发育不良和隐匿性胃肠道出血中的作用：一项叙述性综述

《Hematology》：The role of von Willebrand factor in gastrointestinal angiodysplasia and obscure gi bleeding: a narrative review

　　

摘要目的：胃肠道出血（GIB）是血管性血友病（vWD）发病的主要原因，通常由血管发育不良引起。当前的隐匿性胃肠道出血（OGIB）诊疗流程主要基于解剖学定位，常忽略潜在的止血功能障碍，导致诊断延迟并促进复发性出血。本综述总结了关于vWD相关GIB的分子基础、诊断和治疗的最新证据，并提出了一个以机制为导向的诊断框架。方法：研究人员对实验性、转化性和临床研究进行了全面的叙述性综述，重点关注遗传性vWD、获得性血管性血友病综合征（AvWS）、胃肠道血管发育不良、内皮细胞生物学以及诊断和治疗策略。结果：高分子量von Willebrand因子（vWF）多聚体的缺乏或功能障碍通过破坏Weibel–Palade小体（WPB）稳态、增强血管生成素-2（Ang-2）/Tie2和血管内皮生长因子（VEGF）信号传导、损害整合素α_vβ₃（integrin α_vβ₃）功能以及促进促炎性内皮激活，从而促进血管发育不良。遗传和表观遗传修饰因子，包括FLI1、STXBP5、ABO血型和miR-24，进一步影响血管易感性。基于这些机制，研究人员提出了一个四阶段诊断框架，将出血评估、血小板功能筛查和靶向vWF检测与常规内镜评估相结合，以促进在复发性或隐匿性GIB患者中更早识别vWD/AvWS。该策略支持将止血替代疗法与选择性抗血管生成方法相结合的机制导向治疗。结论：vWD相关GIB应被视为一种全身性血管-止血疾病，而非孤立的器质性胃肠道疾病。将止血评估整合到OGIB诊疗路径中，可提高诊断准确性，减少不必要的操作，并实现对复发性出血患者的个体化管理。

1. 引言
胃肠道出血（GIB）是血管性血友病（vWD）发病的主要原因，常由血管发育不良引起。当前隐匿性胃肠道出血（OGIB）的诊疗策略主要基于解剖学定位，通过内镜和影像学技术寻找病变，但忽略了全身性和止血因素，尤其是vWD和获得性血管性血友病综合征（AvWS）相关的止血障碍。血管发育不良是OGIB的主要病因之一，尤其在老年人中，其脆弱的结构易导致复发性出血。vWD作为最常见的遗传性出血性疾病，与血管发育不良性出血密切相关，其病理机制涉及von Willebrand因子（vWF）在血管稳态和血管生成中的调节作用，而非单纯的止血缺陷。本综述旨在整合vWF异常与血管发育不良之间的分子、细胞和临床证据，提出一个以vWF为中心的假设性诊断框架。

2. 当前OGIB的诊断方法及其局限性
当前OGIB诊断算法以解剖学定位为核心，采用胶囊内镜（CE）和深部小肠镜（DBE/SBE）作为一线检查，辅以CT/MR小肠造影和血管造影。然而，这些算法存在结构性搜索偏差，即优化用于检测局部解剖病变，但无法有效识别系统性或功能性出血原因。对于血管发育不良，尤其是与vWF缺陷相关的病变，反复内镜治疗后出血复发提示现有结构性算法未能解决根本原因。因此，在弥漫性血管扩张或难治性OGIB患者中，整合vWF障碍的常规评估具有合理性。OGIB的常见病因包括血管病变（占50-70%）、肿瘤、炎症性肠病、溃疡及全身性止血障碍（如vWD），其中血管发育不良是主要血管病变，尤其在老年患者和复发性出血中，常源于vWF缺乏所致的系统性止血失调。

2.1. 血管发育不良作为隐匿性胃肠道出血的病因
血管发育不良是扁平或略隆起的血管病变，直径约2-10 mm，由黏膜下小动脉簇向中央引流静脉放射组成，好发于盲肠和升结肠。vWD中血管发育不良的发生率高达46%，尤其在2A型和3型vWD（特征为高分子量多聚体（HMWM）缺失）中常见，但其他亚型和AvWS中也有显著频率。在vWD患者中，HMWM完全缺失与活动性出血血管发育不良高度相关，且约8%的2型vWD和2%的AvWS患者出现肠道血管发育不良，而约11%的出血性血管发育不良患者最终被诊断为vWD。vWF缺乏通过破坏Weibel–Palade小体（WPB）稳态、增强血管生成素-2（Ang-2）/Tie2和血管内皮生长因子（VEGF）信号传导、损害整合素α_vβ₃功能以及促进促炎性内皮激活，从而促进血管发育不良。此外，vWF与多种配体（如P-选择素、整合素α_IIbβ₃和α_vβ₃、骨保护素、IGFBP7、CCN2/CTGF、蛋白二硫键异构酶（PDI）和肝素）相互作用，调节血管生成、细胞增殖和炎症。vWF水平受炎症和感染状态影响，但尚未作为常规炎症生物标志物。vWD和AvWS均表现为HMWM缺失和/或活性vWF持续存在，破坏WPB介导的血管生成和炎症控制，导致血管发育不良。在分子机制层面，vWF通过vWF–WPB–Ang-2轴对血管生成施加生理性制动，而vWF缺乏则解除该制动，促进病理性血管生成。此外，vWF–α_vβ₃–VEGFR2轴中，vWF与整合素α_vβ₃结合，稳定其表面表达并调节VEGFR2信号，vWF缺乏导致α_vβ₃内化增加、VEGFR2信号增强，促进血管生成。IGFBP7和半乳糖凝集素-3（galectin-3）作为WPB成分，参与血管生成途径，其水平改变可能促进血管发育不良。vWF还通过A1结构域结合促血管生成生长因子（如VEGF-A、PlGF、PDGF、bFGF），发挥双向调节作用。肠道微血管对血管发育不良重塑特别敏感，因其暴露于缺氧、机械应激和年龄相关炎症，vWF缺陷加剧了这些因素。

3. vWF的遗传和表观遗传调控
对低vWF患者内皮集落形成细胞（ECFC）的转录组分析显示，5,551个基因差异表达，包括整合素信号、氧化磷酸化和缺氧信号通路富集。vWF mRNA水平平均降低约40%，但部分低vWF系的vWF mRNA未显著降低，提示低血浆vWF可能由增加清除或改变运输驱动，而非合成缺陷。通路分析显示RhoA/Rac信号减弱，参与WPB生物发生和胞吐作用的基因（如STXBP5、RAB3A、RAB15、MYRIP、MYO5A、UNC13D）表达降低，支持WPB形成和分泌缺陷可降低循环vWF的模型。群体遗传学研究中，STXBP5、STX2、SCARA5、STAB2、TC2N和CLEC4M等基因的多态性修饰vWF抗原水平，分别通过影响WPB胞吐作用和肝脏/脾脏摄取降解发挥作用。转录水平上，FLI1、GATA家族、ETS1/2、NFY和NFAT5等转录因子调节vWF启动子活性，导致器官特异性表达差异。转录后，miR-24通过结合vWF 3′UTR调控vWF表达，高血糖抑制miR-24导致vWF升高和促血栓表型；miR-24还通过抑制SPRED1激活RAS/RAF/ERK通路促进血管生成。vWF启动子甲基化作为一种表观遗传开关，增加内皮vWF表达异质性。ABO血型是vWF水平的主要修饰因子：O型个体因vWF–FVIII复合物快速蛋白水解和清除而水平较低。全基因组关联研究还关联了RAB5C、ARSA和SYNGR1等基因与vWF水平差异。这些数据支持低vWF可由减少转录、WPB生物发生缺陷、转录后调控改变和清除增强共同导致，从而影响个体对血管发育不良的易感性。

4. 一个假设性的OGIB中vWF评估诊断框架
在OGIB背景下诊断vWD具有挑战性，因出血症状与常见胃肠道和全身性疾病重叠。研究人员提出一个概念性的四阶段风险导向框架，整合现有知识，旨在生成假设并指导未来研究，而非作为验证的临床实践建议。第一阶段：临床评估和基线筛查，包括详细出血史（ISTH-BAT评分）、家族史、基础实验室检查（CBC、PT/aPTT、铁代谢、肾功能）及AvWS相关合并症筛查（主动脉瓣狭窄/海德综合征、LVAD、CKD、肿瘤、单克隆丙种球蛋白病、O型血）。第二阶段：初始内镜评估，所有显性OGIB患者行上内镜和结肠镜检查，发现病变行内镜治疗（如APC），未发现则重新归类为隐匿性GIB，根据出血评分、风险因素和实验室异常指导进一步检查。第三阶段：风险分层和靶向止血评估，对出血评分升高或临床特征提示vWD的患者，行PFA-100血小板功能筛查（但正常结果不能排除vWD），直接检测vWF抗原（vWF:Ag）、vWF活性（vWF:RCo等）和因子VIII活性（FVIII:C），必要时行多聚体分析。根据年龄、合并症和出血模式分为高、中、低风险组，高风险患者并行小肠评估（VCE/CT血管造影）和vWF检测。第四阶段：鉴别诊断和长期管理，若内镜和vWF评估均阴性，考虑其他诊断（IBD、PUD、CKD相关出血、SLE相关血管病变、遗传性血小板疾病）。确诊vWD或AvWS后，去氨加压素和/或vWF浓缩物为主要治疗，可间歇或预防性使用，随访依靠出血评分和实验室监测。该框架旨在促进未来研究，需前瞻性验证其诊断效能、临床效用和成本效益。

5. 局限性
本综述为叙述性而非系统性综述，易受选择偏倚影响。vWD中GIB和血管发育不良的流行病学估计因诊断强度、病例定义和亚型分布差异而存在广泛变异。许多机制见解来源于体外内皮模型和vWF缺陷动物，组织特异性效应在人类中尚未完全阐明。所提出的诊断算法和vWD–GIB风险评分均为概念性，尚未经过前瞻性验证。此外，该框架更适用于特定原因不明或复发性出血患者，而非所有vWD相关GIB临床表现。本综述主要关注血管发育不良主导表型，未深入探讨更罕见的vWD相关GIB病因，也未进行正式卫生经济学建模。

6. 新兴疗法与未来方向
6.1. 新型生物标志物和机制性读出
未来研究应聚焦于纵向vWD和AvWS队列，定义反映血管发育不良风险和治疗反应的新型血管和止血标志物。多组学设计测量Ang-2、半乳糖凝集素-3（galectin-3）、IGFBP7及其他内皮介质，结合炎症和促血管生成特征（如IL-6、IL-8、NF-κB相关活性），以阐明vWF驱动血管失调的差异，产生实用的生物标志物组合，区分“血管生成性”vWF缺陷与止血或炎症主导模式，实现个性化预防策略。

6.2. 靶向治疗与干预策略
治疗上，应从单纯病灶导向方法转向机制导向方案，将vWF替代或去氨加压素与调节血管生成的药物联合。候选策略包括调节Ang-2/Tie2/VEGF轴（如Ang-2抑制剂或双Ang-2/VEGF阻断剂）、稳定WPB并抑制异常Ang-2释放的干预措施，以及靶向整合素α_vβ₃或下游VEGFR2信号的药物，尤其在高危场景（如海德综合征、严重2型和3型vWD）。需设计充分效力的II期试验，以标准化出血、输血和内镜结局评估组合治疗的有效性和耐受性。

6.3. 炎症、微RNA与未解问题
炎症通路与vWF和WPB生物学的相互作用在产生临床重要血管发育不良中仍存在不确定性。长期多组学队列需联合分析IL-6、IL-8、NF-κB激活及更广泛的细胞因子模式，同时利用单细胞或空间转录组学绘制内皮细胞和周围细胞状态，以区分主要血管生成性出血表型与炎症驱动表型。同时，应系统分析微RNA回路（如miR-24及其他与vWF生物、WPB动力学和血管生成相关的miRNA），并将其纳入生物标志物发现和风险建模中，以定义组合miRNA、蛋白质和细胞因子特征，预测vWD/AvWS中的GIB风险，并直接指向可操作分子靶点。

7. 结论
实验、转化和临床证据支持一个统一的概念框架：vWF和WPB处于止血、血管生成、炎症和内皮稳态的交汇点。vWD相关GIB应被视为全身性血管-止血疾病，而非孤立的器质性胃肠道疾病。所提出的四阶段诊断框架通过整合早期止血分析（结构化出血评分、血小板功能筛查和靶向vWF检测）重新定位当前反应性、内镜中心的策略，但需作为假设生成模型指导未来临床研究。候选生物标志物（IGFBP7、半乳糖凝集素-3、炎症介质、miRNA通路、遗传修饰因子）需在前瞻性人类研究中验证。目前，vWF替代治疗、去氨加压素和已确立的止血措施仍是唯一广泛接受的机制导向干预，而靶向血管生成或炎症通路的治疗应视为研究性。本综述强调vWF在止血和血管重塑之间的生物学重要性，同时指出机制发现与临床应用之间的转化差距。除非未来前瞻性临床研究支持，否则所讨论的机制通路和诊断框架应视为假设生成，而非改变实践。主要临床意义在于提高对vWF相关GIB的认识，并确定未来转化和临床研究优先方向。