综述：传统中医药治疗胆汁淤积的机制基础与转化潜力：叙述性综述

《Hepatic Medicine: Evidence and Research》：Mechanistic Basis and Translational Potential of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Cholestasis: A Narrative Review

　　

摘要 背景：胆汁淤积由胆汁形成、分泌或流动受损所致，并与异质性肝胆系统疾病相关，包括原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）、胆汁淤积性药物性肝损伤以及胆汁淤积相关纤维化。持续的胆汁酸潴留可驱动肝细胞与胆管细胞损伤、免疫激活、肠-肝轴紊乱以及纤维发生。传统中医药（TCM）已作为一种多组分治疗策略受到研究关注，但其证据强度与转化准备度仍不明确。

目的：综合中医药干预胆汁淤积的机制、临床与转化证据，并识别与未来开发相关的证据缺口。

方法：研究人员检索了 PubMed、Web of Science Core Collection、CNKI、Wanfang、VIP 和 SinoMed 中自 2016 年 1 月 1 日至 2026 年 1 月 25 日发表的文献，并辅以回溯性引文追踪。为降低语言偏倚，进一步对 CNKI、Wanfang、VIP 和 SinoMed 进行了敏感性检索。依据胆汁淤积性疾病或模型、干预类型、研究设计、机制领域、临床相关性及证据强度，对符合纳入标准的研究进行证据映射。

结果：核心证据集共纳入 80 项研究。现有证据基础主要由临床前动物研究、体外研究、组学研究、药代动力学（PK）研究、质量控制研究及毒理学研究构成，而成熟临床证据有限。反复出现的作用机制包括以法尼醇 X 受体（FXR）为中心的胆汁酸稳态调控、转运体调节、炎症与免疫通路、氧化应激与程序性细胞死亡、纤维化信号通路以及肠-肝轴调控。临床证据在妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）中最为成熟，其中辅助性中医药联合熊去氧胆酸（UDCA）与胆汁酸水平及瘙痒改善相关。然而，方剂组成、试验质量、终点选择及安全性报告方面存在异质性，限制了推断力度，尤其是在母胎结局方面。其他胆汁淤积适应证的证据仍然有限，或主要停留于临床前阶段。

结论：传统中医药为胆汁淤积提供了与通路相关的治疗假说及候选化合物，但实现高可信度临床转化仍需标准化制剂、暴露-反应特征表征、因果性靶点验证、稳健的安全性与草药-药物相互作用评估，以及采用临床意义明确终点、样本量充分的疾病特异性试验。

Introduction

本文将胆汁淤积界定为一种病理生理状态，而非单一疾病实体，其核心特征在于胆汁形成、胆小管分泌或胆道流动受损。文章指出，肝细胞转运体功能障碍、胆管细胞损伤、胆道梗阻、激素紊乱、代谢应激、免疫介导性胆管病变及药物性损伤均可诱发该状态。胆汁酸潴留不仅可直接损害肝细胞和胆管细胞，还可作为信号分子调控肝脏代谢、炎症及免疫反应；在中医药相关研究中，此类过程多与法尼醇 X 受体（FXR）及孕烷 X 受体（PXR）为中心的胆汁酸信号网络相关。持续性胆汁淤积可进一步引起肝细胞应激、导管反应、氧化损伤、肠-肝轴失衡、免疫激活及进行性纤维化，进而参与原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）、胆汁淤积性药物性肝损伤、胆汁淤积性瘙痒及胆汁淤积相关纤维化等疾病过程。作者同时指出，尽管熊去氧胆酸（UDCA）仍是部分胆汁淤积性疾病的重要治疗药物，但临床未满足需求依然显著。中医药在黄疸及肝胆症候中的长期应用，为构建可检验的现代生物医学假说提供了历史基础。从现代机制角度看，中医药多组分干预可能同时影响胆汁酸合成与转运、炎症信号、氧化应激、纤维发生、肠黏膜屏障以及肠道菌群-胆汁酸-肝脏轴，因此具有一定研究价值。本综述的特色在于依据疾病类型或实验模型、干预类型、研究设计、机制领域、证据强度及转化成熟度进行系统映射，从而区分临床证据与临床前证据，并提出未来发展的关键需求。

Methods

本文采用叙述性、机制导向的综述设计，围绕中医药干预胆汁淤积及相关疾病的证据开展结构化整合。由于纳入研究在疾病实体、实验模型、干预方式、对照设置及结局报告方面存在高度异质性，因此未实施定量 Meta 分析。检索范围覆盖 PubMed、Web of Science Core Collection 以及中文数据库 CNKI、Wanfang、VIP、SinoMed，时间窗口为 2016 年 1 月 1 日至 2026 年 1 月 25 日，并通过回溯引文追踪补充文献。检索策略以胆汁淤积相关术语、中医药或草药相关术语、机制或临床证据相关术语三大概念模块构建。纳入标准要求研究对象涉及胆汁淤积或相关表型，评价中医药基础上的干预措施，并报告与胆汁淤积相关的临床、生化、组织学、机制、药代、质量控制或安全性结局。研究设计可包括随机对照试验、非随机临床研究、观察性研究、系统综述、Meta 分析、体内临床前研究、体外机制研究、带实验验证的组学研究、药代研究、质量控制研究及安全性/毒理学研究。作者明确排除了仅有网络药理学或分子对接而缺乏实验或临床验证的研究，不将其视为独立疗效或机制证据。最终，583 条去重后记录进入筛选，80 项研究纳入核心证据集。研究者还依据预定义框架将研究分为临床/人体证据、临床前体内证据、体外机制证据、二级证据综合、经实验验证的组学或网络药理学证据、药代或质量控制证据以及安全性/毒理学证据，并按不同研究类型分别开展方法学评价。对于机制主张，文中进一步区分为因果性证据、支持性证据、相关性证据和假说生成性证据，从而提升证据解释的严谨性。

Results

研究结果显示，80 篇核心文献的证据格局明显以临床前和机制研究为主，成熟临床试验相对不足。近年特别是 2021 年后发文量总体增加，提示该领域研究热度上升，但并不意味着临床成熟度同步提高。多数原始实验研究采用动物胆汁淤积模型，例如 α-萘异硫氰酸酯（ANIT）诱导模型、胆总管结扎（BDL）诱导胆汁淤积性纤维化模型、3,5-二乙氧羰基-1,4-二氢胶原（DDC）诱导慢性胆管病变或胆汁淤积模型，以及雌激素或妊娠相关胆汁淤积模型。相关研究多用于评价方剂、单味药提取物、药对及明确活性成分对胆汁酸稳态、炎症、氧化应激、细胞死亡、纤维发生、肠道屏障及肠道菌群-胆汁酸-肝脏轴的影响。临床证据则主要集中于妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP），且多表现为含中医药综合治疗与常规治疗比较的二级证据综合。相比之下，PBC、PSC、胆汁淤积性药物性肝损伤、胆汁淤积性瘙痒和胆汁淤积相关纤维化的人体证据稀缺，或主要停留于临床前研究。贯穿整张证据图谱的核心机制主题包括：以 FXR 为中心的胆汁酸稳态调控、胆汁酸转运体调控、炎症及免疫信号、氧化应激与细胞死亡、纤维化通路，以及肠-肝轴调节。组学与网络药理学研究主要用于提出机制假说，而药代、质量控制和毒理学研究则被视为支持临床转化的重要辅助证据。

Mechanistic Evidence: Preclinical and Translational Signals

文章指出，目前关于中医药治疗胆汁淤积的机制证据主要来源于动物模型、细胞实验、组学支持研究及带有一定实验验证的网络药理学研究，且证据强度差异较大。就胆汁酸合成、转运与排泄调控而言，恢复胆汁酸稳态是最常见研究方向。多种方剂、提取物及明确成分在 ANIT、DDC、雌激素相关等模型中与肝内胆汁酸蓄积下降、生化指标改善及肝损伤减轻相关，其机制多与 FXR 介导的信号调控、胆汁酸合成通路抑制以及胆盐输出泵（BSEP）、多药耐药相关蛋白 2（MRP2）等转运系统调控有关。部分中药来源成分如 licraside、emodin、physcion、泽泻醇衍生物等提供了相对更强的靶向证据，提示其可能直接调节胆汁酸受体信号；五味子木脂素介导的 PXR 激活以及丹参饮相关的 FXR/BSEP 激活，也支持核受体通路在胆汁酸调控中的重要性。但作者强调，许多研究仍主要依赖下游受体或转运体表达变化，而缺乏直接靶点扰动实验，因此临床前层面的证据较强，临床确认仍不足。

在抗炎与免疫调节方面，炎症被视为胆汁淤积性肝损伤的重要放大器。多项临床前研究显示，中医药干预可能通过抑制核因子 κB（NF-κB）信号、NLRP3 炎症小体激活、NOD1/RIPK2 通路、Kupffer 细胞激活、中性粒细胞募集及中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成，以及 T 细胞浸润等途径减轻胆汁淤积炎症。部分研究观察到肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6）等炎症介质下降，并伴随肝功能和组织学改善。此类证据总体上仍以支持性为主，尚需通过特异性通路阻断或恢复实验加强因果解释。

关于氧化应激、线粒体损伤及程序性细胞死亡，文章总结了多项研究，指出中医药干预可降低氧化损伤、增强抗氧化防御并限制肝细胞凋亡。常见机制包括核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）相关抗氧化信号、沉默信息调节因子 1（SIRT1）激活、谷胱甘肽代谢改善、脂质过氧化降低以及 Bcl-2/Bax-caspase 通路调节。与此同时，铁死亡被提出为兼具治疗靶点与安全性意义的复杂机制：某些草药暴露可能通过干扰胆汁酸转运、FXR 相关信号、氧化应激反应或其他细胞死亡通路而促发胆汁淤积或草药性肝损伤，因此该领域研究必须兼顾疗效与毒性双重维度。

在抗纤维化机制方面，证据几乎完全来自临床前研究。BDL 和 DDC 等模型被用于评价中医药对肝星状细胞（HSC）活化、细胞外基质（ECM）沉积、胶原蓄积及促纤维化信号的影响。相关研究提示，部分中医药干预可抑制转化生长因子-β₁（TGF-β₁）/Smad 通路，降低 α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）及胶原 I/III 表达，抑制 HSC 活化，并促进基质重塑。另有研究提出，通过抑制 NLRP3 介导的细胞焦亡、调节血小板源生长因子受体 β（PDGFRβ）/磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（AKT）通路，或通过抑制 NETs 形成，也可能实现抗纤维化作用。作者明确指出，这些结果支持纤维化相关机制是重要的临床前研究方向，但尚不能构成临床抗纤维化疗效证据。

在肠-肝轴、肠道菌群与肠屏障调节方面，文章认为这是近年来中医药胆汁淤积研究的热点之一。已有临床前研究显示，中医药可能重塑肠道菌群、改善肠道屏障完整性、调节微生物胆汁酸代谢、减少微生物产物移位并促进粪便胆汁酸排泄，由此间接降低肝脏炎症与胆汁酸负荷。尤其在 ICP 小鼠模型及若干胆汁淤积性肝损伤模型中，肠道菌群调节与病情改善呈现相关性。不过，作者强调多数微生物组学发现仍属相关性证据，未来需借助菌群清除、粪菌移植、特定菌补充、代谢物挽救及屏障功能干预实验验证其因果性。

Clinical Evidence and Therapeutic Strategies

在临床证据层面，妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是证据最为丰富的疾病场景。一项纳入 38 项随机对照试验、3841 名患者的网络 Meta 分析提示，与单用熊去氧胆酸（UDCA）相比，UDCA 联合中医药方案通常与总胆汁酸下降和瘙痒改善相关，改良茵陈蒿汤类方案在比较排序中表现较优。然而作者谨慎指出，此类结果更多体现为“临床信号”，而非确定性获益证据，因为纳入试验在方剂构成、剂量、疗程、诊断标准、背景治疗、对照设置及终点报告方面差异明显；同时，孕妇症状和生化改善不能等同于早产、胎儿窘迫、死胎和新生儿并发症等硬终点改善，且安全性报告标准化不足。因此，ICP 领域虽最接近临床转化，但仍需高质量、多中心研究确认疗效与妊娠安全性。

对于胆汁淤积性肝炎和类似胆汁淤积性药物性肝损伤综合征，现有临床证据有限且异质性高。部分研究涉及茵陈蒿汤相关策略的二级证据综合，另有临床导向代谢组学研究关注大柴胡汤在感染相关肝损伤中的应用，但并非严格定义的胆汁淤积性药物性肝损伤。作者认为，这类研究提供了初步临床或转化信号，但患者群体往往混杂，难以准确分离停药、自然恢复、常规治疗及中医药辅助治疗的各自贡献。未来研究应采用标准化胆汁淤积性药物性肝损伤定义、形式化因果评估工具、明确背景治疗并系统监测不良事件。

对于 PBC 和 PSC，本文未发现能够支持中医药具有疾病修饰作用的坚实人体证据。尽管部分临床前研究显示中医药方剂或成分可调控胆汁酸转运、核受体信号、炎症、纤维化及肠-肝轴通路，但这些结果尚不能直接外推到 PBC 或 PSC 的临床疗效。作者建议，未来 PBC 研究应明确是否面向标准治疗生化应答不全或不耐受患者，并纳入碱性磷酸酶、胆红素、经过验证的生化应答标准、瘙痒、疲劳、生活质量及安全性终点；PSC 研究则需超越短期生化变化，纳入表型定义、炎症性肠病状态、胆道影像或导管结局、胆管炎事件及可行条件下的无移植生存等指标。

对于胆汁淤积性瘙痒，直接临床证据很少，相关结局多附属于 ICP 研究之中。尽管调节胆汁酸信号、肠道微生物代谢、炎症介质及肠屏障功能在生物学上具有合理性，但尚缺少专门采用标准化瘙痒评分、睡眠评价及生活质量工具的试验。对于胆汁淤积相关纤维化与肝硬化，目前证据几乎均来自动物研究，尚不足以提出临床疗效主张。

Translational Pathways and Development Roadmap

在转化路径方面，文章认为中医药治疗胆汁淤积的临床转化必须遵循分阶段推进原则，而不能仅凭机制合理性直接进入临床推广。明确化学身份的中药来源单体或半定义成分，如 scoparone、genipin/geniposide 相关成分、emodin、physcion、rhein、泽泻醇衍生物、swertiamarin、gentiopicroside 等，被视为更适合开展靶向导向药物开发的切入点，因为其化学特征、体内暴露与作用机制更易界定。未来应围绕受体结合、剂量-反应关系、药代动力学、组织暴露、治疗窗和安全边际开展系统研究，并通过基因敲降、基因敲除、通路阻断或挽救实验加强机制证据。

对于多药材复方，文章强调其多通路协同潜力与现实转化障碍并存。同名方剂在药材来源、炮制方式、配伍比例、提取工艺、给药剂量及质量控制标准上的变异，会显著影响可重复性与可比性。因此，未来复方开发需加强植物学鉴定、标准化炮制、化学指纹图谱、定量标志物检测、批间一致性评价及主要活性/质量标志成分的药代分析。组学、血清药物化学与网络药理学有助于发现候选靶点与生物标志物，但只有在与药效学实验、暴露测量、功能结局及临床终点建立联系后，方可具备真正转化价值。

Toxicity, Safety, and Quality-Control Considerations

文章最后特别强调安全性、毒理学与质量控制是胆汁淤积中医药转化的前提条件，而非附属问题。胆汁淤积患者本身可能存在胆汁酸处理障碍、肝储备下降、瘙痒、妊娠易感性、自身免疫性胆管病变或多重联合用药，因此不能因为“天然”或“传统”而默认中医药安全。部分草药或制剂可引发肝细胞性、混合型或胆汁淤积型草药性肝损伤，其机制可能涉及胆汁酸转运干扰、FXR 相关信号异常、氧化应激、线粒体功能损害、肠屏障破坏或肠道菌群失衡。尤其在妊娠期、肝硬化、晚期胆汁淤积性疾病、肾功能异常、高龄及多重用药人群中，更需谨慎评估剂量与不良反应。草药-药物相互作用也是转化中的关键问题，因为患者常同时接受 UDCA、止痒药、免疫调节剂、抗生素、调脂药及其他胆汁酸相关治疗。潜在相互作用通路涉及细胞色素 P450（CYP）酶、P-糖蛋白、有机阴离子转运多肽（OATP）、BSEP、MRP2、牛磺胆酸钠协同转运多肽（NTCP）、FXR、PXR 及组成型雄烷受体（CAR）。因此，未来研究应规范报告背景治疗、联合用药、肝肾功能及不良事件，并开展体外转运体/酶学评价、动物相互作用研究及早期临床药代评估。与此同时，质量控制需覆盖药材种属、药用部位、产地、炮制、提取、制剂、剂量、储存及化学标志物，并关注污染、掺假、替代、农残、重金属和非法添加等问题。作者认为，只有将疗效假说生成、标准化生产、暴露-反应分析、相互作用评估与药物警戒整合在一起，中医药治疗胆汁淤积的转化研究才能具备国际可接受性与临床可信度。