《Infection and Drug Resistance》：Admission D-Dimer for Early Risk Stratification of in-Hospital Mortality in Adults with Non-HIV Cryptococcal Meningitis: A Retrospective Cohort Study
编辑推荐：
背景：隐球菌性脑膜炎（CM）是一种危及生命的中枢神经系统真菌感染。在未感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的成人中，早期预后指标仍然有限。D-二聚体反映了凝血和纤溶系统的激活，可能在严重感染中提供预后信息，但其和非HIV与CM相关的意义尚不明确。方法：研究人员回顾性
背景：隐球菌性脑膜炎（CM）是一种危及生命的中枢神经系统真菌感染。在未感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的成人中，早期预后指标仍然有限。D-二聚体反映了凝血和纤溶系统的激活，可能在严重感染中提供预后信息，但其和非HIV与CM相关的意义尚不明确。方法：研究人员回顾性纳入了自2012年1月至2023年12月在一所三级教学医院入院、经微生物学证实患有非HIV与CM的连续成人患者。主要结局是全因院内死亡。使用多重插补处理缺失数据。在五个插补数据集中使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归筛选候选预测因子。多变量分析采用Firth惩罚逻辑回归，并根据Rubin规则合并系数。模型性能通过受试者工作特征分析、校准曲线图、决策曲线分析和Bootstrap内部验证进行评估。结果：在104名患者中，22名（21.2%）在住院期间死亡。入院D-二聚体和院内死亡独立相关（比值比[OR] 1.41，95%置信区间[CI] 1.03–1.94，P = 0.033）。脑梗死、脑脊液（CSF）腺苷脱氨酶（ADA）和CSF隐球菌抗原阳性在探索性模型中被保留，但无统计学意义。模型显示出可接受的表观区分度（受试者工作特征曲线下面积[AUC] 0.793，95% CI 0.675–0.911）。Bootstrap内部验证得出 optimism-corrected AUC为0.753，校准斜率为0.790。经过对数转换的D-二聚体显示出方向一致的结果。结论：入院D-二聚体升高和非HIV与CM成人的院内死亡独立相关。D-二聚体可能有助于早期风险分层，但探索性模型在临床应用前需要外部验证。
研究背景：隐球菌性脑膜炎是一种极具破坏性的中枢神经系统真菌感染，其预后往往取决于诊断是否延迟、神经系统并发症以及早期的临床恶化。传统上该病多与人类免疫缺陷病毒（HIV）感染相关，但近年来随着免疫抑制疗法的增加、器官移植项目的扩展以及人口老龄化，非HIV感染人群中的病例数量不断增加。和HIV相关隐球菌性脑膜炎相比，非HIV隐球菌性脑膜炎患者的免疫背景更加具有异质性，这种临床异质性可能会降低对部分患者最初罹患该病的怀疑，从而导致诊断延误以及早期预后评估复杂化。因此，早期识别具有不良结局高风险的患者对于优化临床管理很重要，但目前针对非HIV隐球菌性脑膜炎的可靠预后生物标志物尚未得到充分明确。以往报告的预测因子往往反映的是晚期神经系统受累，例如脑梗死、脑积水、颅内高压或意识障碍，这对于非常早期的风险分层作用有限。临床上需要易于获取的入院生物标志物来在不可逆的神经系统恶化前捕捉全身受损程度。D-二聚体作为交联纤维蛋白的降解产物，反映了凝血和纤溶系统的激活情况；但在中枢神经系统真菌感染中，其临床意义尚不明确。脑梗死是隐球菌性脑膜炎公认的并发症，近期有研究在既往健康的患者中描述了脑静脉窦血栓形成，这可能代表了将感染、D-二聚体升高以及不良预后联系起来的另一种血栓形成的机制。目前尚不确定由D-二聚体水平升高所反映的全身凝血激活是否是通过脑血管并发症或更复杂的全身炎症、血管内皮和微血管机制导致患者死亡。为此，研究人员开展了一项回顾性队列研究，旨在确定入院D-二聚体是否与经微生物证实的非HIV隐球菌性脑膜炎成人患者的院内死亡相关。该研究进一步探讨了脑梗死及其他常规可获得的炎症或微生物标志物对探索性风险分层模型的贡献，以支持在神经感染临床实践中早期识别高危患者。最终得出了入院D-二聚体升高与院内死亡独立相关的结论，具有重要意义，该研究论文发表在《Infection and Drug Resistance》。
关键技术方法：本研究为单中心回顾性队列研究，队列样本来自于长沙市中心医院在2012年1月至2023年12月期间连续诊断的非HIV隐球菌性脑膜炎成人患者。研究人员采用链式方程的多重插补法处理缺失数据，并在五个插补数据集中使用最小绝对收缩和选择算子（LASSO）回归来筛选候选预测因子。多变量建模使用Firth惩罚逻辑回归以减轻小样本偏差，并根据Rubin规则合并回归系数。通过受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估模型区分度，采用Bootstrap重抽样对模型进行内部验证，运用决策曲线分析评估临床效用。
研究结果：
临床、实验室和神经影像学特征
通过对研究队列的分析，共有104名患者被纳入，其中21.2%的患者在住院期间死亡。研究发现，非生存者年龄更大，其神经影像学表现出的脑梗死更为频繁，并伴有较低的血清白蛋白水平和较高的炎症标志物（如C-反应蛋白和降钙素原），这表明其全身疾病严重程度更高。非生存者的D-二聚体值在0.02至17.80 mg/L之间。探索性Spearman等级相关分析显示，D-二聚体与降钙素原（rho = 0.689）、C-反应蛋白（rho = 0.395）呈正相关，与白蛋白（rho = -0.484）呈负相关。
多变量分析
在通过LASSO回归筛选并满足每变量事件数（EPV）阈值的限制下，最终探索性模型纳入了D-二聚体、脑梗死、脑脊液腺苷脱氨酶（ADA）和脑脊液隐球菌抗原阳性四个预测因子。在汇总的Firth惩罚逻辑回归模型中，较高的入院D-二聚体与院内死亡独立相关（OR 1.41, 95% CI 1.03–1.94, P = 0.033）。脑梗死呈现风险增加趋势，但未达到统计学显著性。脑脊液ADA和脑脊液隐球菌抗原阳性虽被纳入模型，同样未达到统计学显著性。
敏感性分析
在对D-二聚体进行对数转换后的敏感性分析中，较高的log-D-二聚体依然和院内死具有相关性（OR 3.09, 95% CI 1.16–8.25, P = 0.024），这一结果支持了主要相关性的稳健性。
模型性能
探索性的风险分层模型表现出可接受的表观区分度，其AUC值为0.793。经过1000次重抽样的Bootstrap内部验证得出，校正乐观偏差后的AUC为0.753，校正后的校准斜率为0.790。决策曲线分析表明，该模型在临床上相关的阈值概率范围内具有潜在净效益。研究亦构建了探索性列线图，用于可视化预测因子。
中介分析
探索性中介分析显示，D-二聚体对院内死亡的总效应具统计学意义，但通过脑梗死产生的平均因果中介效应较小且不具有统计学显著性，平均中介比例为5.6%。这表明明显的脑梗死并未实质性地中介D-二聚体和死亡率之间的关联。
讨论与结论总结：
研究人员指出，该研究证明了非HIV隐球菌性脑膜炎成人患者入院D-二聚体升高和院内死亡独立相关。虽然在非生存者中影像学证实的脑梗死更为频繁，但多变量调整后其和死亡率的关联并未达到统计学意义。这表明凝血激活所捕捉到的预后信息并不能完全由明显的脑梗死来解释。血清白蛋白降低及C-反应蛋白、降钙素原升高表明，全身炎症、可能的细菌混合感染或脓毒症、营养状况及整体病情严重程度可能共同导致了D-二聚体升高和死亡。D-二聚体可能作为疾病严重程度的常规可用标志物，反映全身凝血级联反应的激活以及感染严重程度和内皮损伤的间接标志物。探索性中介分析也支持D-二聚体更多反映的是全身和微血管过程的这一可能性。由于回顾性数据的局限性，该研究存在样本量较小、缺乏外部验证及未能全面校正治疗变量等不足。最终得出的结论是，入院D-二聚体升高与非HIV隐球菌性脑膜炎成人的院内死亡增加独立相关，该关联在对数转换的敏感性分析中依然稳健；D-二聚体可能有助于支持早期风险分层并识别出需要在住院期间进行密切监测的患者。在临床应用前，尚需开展包括血栓并发症前瞻性评估的多中心研究进行外部验证。
