《ImmunoTargets and Therapy》：Near Infrared Photoimmunotherapy for Lung Cancer: Recent Development and Perspective
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背景：肺癌是全球癌症死亡的主要原因，尽管在手术、化疗、放疗和免疫疗法方面取得了进展，但由于脱靶毒性和有限的特异性，挑战依然存在。光动力疗法作为一种利用光敏剂和光诱导活性氧介导细胞死亡的低侵入性治疗手段，已被探索用于早期肺癌；然而，其临床实用性仍因组织穿透性差、
背景：肺癌是全球癌症死亡的主要原因，尽管在手术、化疗、放疗和免疫疗法方面取得了进展，但由于脱靶毒性和有限的特异性，挑战依然存在。光动力疗法作为一种利用光敏剂和光诱导活性氧介导细胞死亡的低侵入性治疗手段，已被探索用于早期肺癌；然而，其临床实用性仍因组织穿透性差、光敏剂摄取的非特异性以及对氧气的依赖而受到限制。讨论：近红外光免疫治疗是一种高特异性的癌症治疗方法，克服了传统光动力疗法的许多局限性。它采用抗体-光吸收剂偶联物，例如与IRDye700DX连接的单克隆抗体，这些偶联物选择性地结合癌细胞表面抗原，并被690 nm的近红外光激活。这种光照诱导了一种独特的、非活性氧依赖性的细胞死亡，即“光化学性细胞死亡”，其特征是癌细胞膜的立即物理破坏。除了直接的细胞毒性外，近红外光免疫疗法还引发强烈的免疫原性细胞死亡，促进全身抗肿瘤免疫力，并允许重复治疗周期而不影响安全性。富含空气的肺部环境和近红外光的深度穿透使肺癌成为近红外光免疫疗法的理想候选者。光递送设备的进步，包括内窥镜导管、柔性发光二极管系统和基于血管内治疗的技术，极大地提高了针对深部肺部病变进行临床应用的可行性。此外，近红外光免疫疗法的模块化设计允许适应不同的肿瘤靶点，包括表皮生长因子受体和肿瘤微环境成分，从而拓宽了其适用性。结论：在这篇综述中，研究人员全面概述了近红外光免疫疗法的机制、优势和最新技术创新，重点关注其作为肺癌变革性治疗方法的潜力。
这篇论文详细探讨了近红外光免疫治疗作为一种新型癌症疗法在肺癌治疗中的最新进展与潜在应用。
肺癌光疗法的现状与局限性：传统的光动力疗法是一种非侵入性的现代非电离放射治疗。该疗法基于局部或全身给予光敏化合物，其通过主动或被动机制优先在癌变细胞和组织中积累，并结合单一波长的光激活。然而，尽管光动力疗法对周围正常组织的影响较小，但在需要立即见效时存在局限性，且光敏剂在正常细胞中的非特异性摄取可能导致副作用，并可能介导活性氧的产生，从而损伤正常细胞。
作为新型癌症疗法的近红外光免疫疗法：为了克服传统光动力疗法的局限性，研究人员开发了近红外光免疫疗法。这是一种对抗体和光具有双重选择性的局部癌症疗法。治疗药物由结合癌细胞表面标志物的抗体-光吸收剂偶联物组成。该疗法利用单克隆抗体的癌症特异性和结合在抗体上的光吸收剂IRDye700DX（IR700），通过局部近红外光照射被激活，从而选择性地杀死癌细胞。选用的690 nm近红外光能够避免体内丰富的血红蛋白的吸收光谱，允许足够的光穿透相对较深的组织。IR700是一种水溶性的光敏剂，与传统的疏水性光敏剂不同，其亲水性可防止在缓冲生理溶液中聚集或沉淀，使其更适合治疗药物配方。近红外光免疫疗法由于癌细胞表面抗原和结合物的蛋白质聚集以及光化学反应对细胞膜造成的物理损伤，诱导了被称为“光化学性细胞死亡”的细胞死亡机制。这种对质膜的破坏伴随着渗透平衡的快速崩溃，并在几分钟内诱导坏死性细胞死亡，不依赖于活性氧或药物内化。此外，IR700可以发射近红外荧光，这促进了靶组织的荧光成像。近红外光免疫疗法通过将靶点特异性的抗体-光吸收剂偶联物与仅限于肿瘤的光照射相结合，实现了对正常组织损伤最小的高精度癌症治疗。同时，该疗法激活了多种肿瘤特异性免疫反应，诱导免疫原性细胞死亡，且重复治疗的次数不受限制。
近红外光免疫疗法的机制：传统的光动力疗法主要通过氧化应激导致细胞凋亡。相比之下，近红外光免疫疗法诱导的细胞死亡机制是独特的，被称为“光化学性细胞死亡”。当结合于癌细胞表面抗原的抗体-光吸收剂偶联物在局部近红外光照射下发生光化学反应时，偶联物和癌细胞表面抗原发生蛋白质聚集，导致细胞膜物理损伤。随后细胞外的水流入细胞，引起渗透差异使细胞破裂并诱导细胞死亡。在近红外光免疫疗法中，IR700的化学性质通过释放硅醇侧链从亲水性迅速转变为疏水性，在水溶液中聚集导致溶液中IR700荧光丢失。此外，该疗法后迅速释放损伤相关分子模式，激活抗肿瘤免疫反应，使其成为治疗远处转移和异质性肿瘤的潜在方法。
近红外光免疫疗法作为肺癌治疗手段：近红外光免疫疗法中使用的近红外光很容易穿透充满空气的组织，肺部高空气含量的特性使其成为理想的靶器官。此外，650–900 nm波长范围内的近红外光不易被水或血红蛋白吸收，表现出最大的组织穿透性。针对向深部癌细胞递送足够光线的挑战，近红外光递送设备的发展，如可插入深部肿瘤的针状导管、内窥镜、基于光纤的技术以及基于血管内治疗的光照技术，有望有效解决深部肿瘤的治疗问题。
肺癌近红外光免疫疗法有前景的治疗靶点：近红外光免疫疗法可以通过使用针对不同配体的抗体创建抗体-光吸收剂偶联物来改变治疗途径。在肺癌治疗中，表皮生长因子受体作为一种跨膜酪氨酸激酶受体，在多种实体瘤中过度表达，针对表皮生长因子受体的近红外光免疫疗法已显示出治疗肺癌的疗效。人表皮生长因子受体2靶向的近红外光免疫疗法在肺癌转移和非小细胞肺癌模型中展示了疗效，且在顺铂耐药的小细胞肺癌中更为有效。CD44作为一种肿瘤干细胞标志物，其在各种癌症中的过度表达是不良预后因素，CD44靶向近红外光免疫疗法在肺癌模型中证实有益。PDPN是一种跨膜糖蛋白，在恶性胸膜间皮瘤和胸膜播散性肺癌模型中证实了基于NZ-1抗体的靶向该蛋白的疗效。间皮素在正常组织中很少表达，但在多种实体瘤中高度表达，针对间皮素特异性细胞毒性活性的近红外光免疫疗法已显示出强效。G蛋白偶联受体87在包括肺鳞癌在内的多种恶性肿瘤中高水平表达，针对该受体的近红外光免疫疗法在肺腺癌和小细胞肺癌模型中表现出疗效。Delta样Notch配体3在小细胞肺癌和其他神经内分泌肿瘤表面异常表达，针对该配体的近红外光免疫疗法在异种移植模型中显示出前景。
近红外光免疫疗法在肺癌中的当前临床状况：目前近红外光免疫疗法尚未成为肺癌的标准临床治疗方法，且尚未完成专门针对肺癌的大规模临床试验。尽管其在头颈部鳞状细胞癌中取得了进展并提供了概念验证，但仍需进一步研究以确定最佳靶抗原、选择患者群体、建立安全有效光递送方法并评估与其他治疗手段的组合策略。
肿瘤微环境中非肿瘤细胞的治疗靶点：在肿瘤微环境中，免疫抑制细胞和免疫检查点分子的存在帮助肿瘤逃避免疫清除。CD25是表达在调节性T细胞表面的受体，靶向CD25的近红外光免疫疗法可选择性根除调节性T细胞，激活CD8+ T细胞和自然杀伤细胞，引发远端效应。程序性死亡配体1在许多癌细胞中过度表达，靶向该分子的近红外光免疫疗法通过阻断免疫抑制途径增强抗肿瘤免疫。类似的，靶向细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4的近红外光免疫疗法促进CD8+ T细胞活化。髓源性抑制细胞和肿瘤相关巨噬细胞是重要的免疫抑制细胞，靶向Gr-1或CD206的近红外光免疫疗法可消除这些抑制细胞。CD73通过促进免疫逃逸促进癌症转移，靶向该分子的疗法可同时消除肿瘤细胞和免疫抑制细胞。此外，靶向CD276、多重耐药相关蛋白1（MRP1）以及T细胞活化V结构域免疫球蛋白抑制物的近红外光免疫疗法均在相关模型中展现出抑制肿瘤生长和克服耐药的潜力。
肺部近红外光免疫疗法的光递送设备：为了将光有效递送至肺部深处，出现了多种新型设备。首先是允许将光纤扩散器插入深部肿瘤的针型导管。其次是利用支气管镜递送近红外光，并结合3D导航系统精确引导光纤至肿瘤部位。柔性发光二极管导管的设计避免了深部插入时的扭曲风险，并配有温度传感器以防止热损伤。基于血管内治疗的光照技术通过血管将光递送至体内深处，且不引起温度升高或血管损伤。此外，植入式无线发光二极管通过外部发射线圈电磁感应供电，为治疗体内深部肿瘤提供了可能。
肺部近红外光免疫疗法面临的挑战与局限：肺部解剖结构复杂，向整个肿瘤体积提供充分且均匀的光照在技术上较为困难，多层病灶尤为棘手。呼吸运动引起的靶病灶位移会降低光递送的准确性，需要引入呼吸运动管理和实时图像引导。肿瘤异质性导致的靶抗原表达差异也是主要的生物学挑战，可能需要多靶点或序贯治疗策略。同时，肺部微环境中的免疫抑制细胞和基质屏障可能限制免疫反应的持久性，对治疗的有效性提出了更高要求。未来的研究需进一步优化靶点选择、光递送设备及组合策略，以确立其在选定肺癌患者中的实用治疗地位。
