免疫检查点抑制剂相关肌病合并心肌损伤：一项回顾性队列研究

《International Journal of General Medicine》：Immune Checkpoint Inhibitor Associated Myopathy with Concurrent Myocardial Injury: A Retrospective Cohort Study

　　

目的：表征免疫检查点抑制剂（ICI）肌病并发心肌损伤的特征。方法：对2020年至2025年于北京清华长庚医院确诊的16例ICI肌病合并心肌损伤患者进行回顾性分析。结果：该队列包含16例患者（男:女=10:6；平均年龄68岁），于初始免疫治疗后中位37天发病。初始临床表现包括43.8%（n=7）患者出现上睑下垂，12.5%（n=2）球部肌肉受累，18.8%（n=3）呼吸肌受损。所有患者均表现为心脏受累。实验室检查发现所有患者肌酸激酶（CK）水平升高（平均2190.9 U/L）、CK-MB同工酶（平均79.1 ng/mL）及高敏肌钙蛋白T（hs-TnT）（平均1.077 ng/mL）升高。受检患者中抗乙酰胆碱受体抗体阳性率为25%（1/4），抗titin抗体阳性率为50%（2/4）。50%患者（3/6）识别到肌病改变，1例患者在低频重复神经电刺激下表现递减反应，高频刺激下表现递增反应。在激素治疗过程中，研究人员观察到此前未报道的不一致现象，见于50%患者（n=8），其特征为总CK水平逐渐下降的同时伴CK-MB同工酶反弹升高。结论：ICI肌病是癌症免疫治疗后出现的一种独特的免疫介导性疾病。其特征是骨骼肌和心肌受累，标志性临床特征为非波动性上睑下垂。尤其值得注意的是，即使是表现为轻微临床症状且仅伴轻微CK或心肌酶升高的患者，也应仔细评估心电图异常并监测恶性心律失常。急性期早期诊断、及时干预以及对实验室参数和心律的严密监测对于改善预后至关重要。

《International Journal of General Medicine》发表的这篇题为“免疫检查点抑制剂相关肌病合并心肌损伤：一项回顾性队列研究”的论文，聚焦于一类在肿瘤免疫治疗中日益显现却认知尚浅的严重免疫相关不良事件（irAEs）。免疫检查点抑制剂（ICI）包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、程序性死亡受体-1（PD-1）、程序性死亡配体-1（PD-L1）及淋巴细胞活化基因3（LAG-3），已成为癌症治疗的基石，但其引发的神经系统irAEs（占所有irAEs的1–3%）涵盖格林-巴利综合征、重症肌无力（MG）及肌病等，其中ICI相关肌病常以便垂为首发症状且约32%并发心肌炎，病理上以多发性坏死及再生肌纤维簇为特征，区别于其他自身免疫性肌病。目前临床面临的核心问题是ICI肌病的临床研究稀缺，多局限于个案报道，且其与非波动性肌无力的ICI诱导MG鉴别困难（两者均可有上睑下垂、构音障碍及AChR抗体阳性），加之ICI相关心肌炎虽罕见（发生率1–1.5%）但致死率高达50%，亟需系统性阐明ICI肌病合并心肌损伤的临床谱系与管理策略，故研究人员开展了此项回顾性队列分析以提升临床警觉并提供诊疗洞见。

为开展本研究，研究人员主要采用的关键技术方法包括：基于北京清华长庚医院2020至2025年的16例确诊患者的回顾性队列构建；依据Society for Immunotherapy of Cancer（SITC）共识标准（适配自Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）进行疾病严重度分级；采集峰值及纵向血清CK、CK-MB、肌红蛋白（MYO）、高敏肌钙蛋白T（hs-TnT）及淋巴细胞亚群等生物数据；由经验丰富的神经科医师使用Nicolet EDX肌电图系统进行神经生理学检查（神经传导研究NCSs、针极肌电图nEMG、重复神经刺激RNS）；所有患者起病时获取心电图（ECG）及超声心动图，部分行大腿肌肉及心脏磁共振成像（MRI，3.0 T）；采用SPSS version 20.0进行统计分析，组间比较使用Mann–Whitney U检验（p < 0.05为显著差异）。

研究结果部分依原文小标题展开如下：

Demographic and Clinical Characteristics（人口统计学与临床特征）：研究纳入16例平均68岁、男性为主（10:6）的患者，原发恶性肿瘤以肝细胞癌（n=6）居多，ICI类型以PD-1抑制剂（13例）为主，中位发病于首剂后37天（范围14–231天），43.8%于第2周期后出现症状。临床显示43.8%以上睑下垂为初始症状，37.5%乏力，全部患者均有心肌受累（胸闷），18.8%左室射血分数降低，12.5%恶性心律失常。由此得出该队列在发病周期与表现上的基线特征。

Laboratory Findings（实验室发现）：所有患者CK、心肌酶升高（平均CK 2190.9 U/L，CK-MB 79.1 ng/mL，hs-TnT 1.077 ng/mL，MYO 1342.4 ng/mL）；受检者中抗核抗体（ANAs）62.5%阳性，抗乙酰胆碱受体（AChR）25%阳性，抗titin 50%阳性；9例淋巴细胞亚群分析显示激素使用前/后CD4⁺、CD8⁺ T细胞计数及CD4/CD8比值。结论为心肌酶与CK-MB、hs-TnT关联疾病严重程度，且部分患者伴自身免疫抗体阳性。

CK and CK-MB Temporal Trends（CK与CK-MB的时间趋势）：研究人员发现50%患者（8/16）激素治疗中呈CK渐降但CK-MB先降后反弹的不一致现象，中位反弹于治疗第6天（范围4–13天），反弹峰值平均为初峰值的47.3%；MYO趋势平行CK，hs-TnT镜像CK-MB但更敏感。4例CK与CK-MB同步反弹，2例持续降至正常，2例死亡分别呈持续升与降未正常。此现象此前未报道，需警惕但未见显著症状恶化与ECG变化差异。

Statistical Comparisons（统计比较）：按多因素分层显示，1–3周期发病者CK-MB（p = 0.002）与hs-TnT（p = 0.002）显著高于≥4周期者；肢体肌力医学研究委员会（MRC）分级≤4者CK-MB高于5/5^?（p = 00.017）；呼吸肌受累关联CK-MB升高（p = 0.039）；死亡者hs-TnT显著高于存活者（p = 0.017）；上睑下垂者CK-MB显著高于无上睑下垂者（p = 0.028）。提示早期发病、肌力差、呼吸受累及上睑下垂者心肌损伤标志物更高，死亡与hs-TnT相关。

Neurophysiological Studies（神经生理学研究）：6例行RNS，5例正常，1例面部神经3 Hz递减15%、尺神经20 Hz递增106%；5例NCS均正常；4例nEMG中3例示肌病改变（短时限多相运动单位电位伴募集减少），1例正常，静息见纤颤电位与正锐波。表明ICI肌病神经传导多正常，但肌源性损害及偶发神经肌肉传递缺陷可通过多部位nEMG（含椎旁、胸锁乳突肌）识别。

Electrocardiographic and Echocardiographic Findings（心电图与超声心动图发现）：50%示束支阻滞（新发完全性右束支阻滞4例等），18.8%一度房室阻滞，31.3% ST段改变，25%新发窦性心动过缓、QTc延长，6.25%心室预激。超声示43.8%舒张功能不全，12.5%左室节段壁运动异常，18.8%左室射血分数（LVEF）降低（30–38%），其中2例住院死亡，1例1年后死于转移癌多器官衰竭。2例斑片追踪超声（GLS）分别示正常（–20.3%）与左室收缩功能减低（–14.6%）。说明即使轻度肢体无力甚至CK/CK-MB仅微升者也可现显著ECG异常，ECG是关键筛查工具。

Muscle and Cardiac MRI（肌肉与心脏MRI）：2例大腿肌肉MRI T2加权脂肪抑制序列示双侧股四头肌斑片状高信号及M形筋膜改变；3例心脏MRI示不同左室节段新月形晚期钆增强（LGE）及T2WI高信号。印证骨骼肌与心肌水肿/纤维化损伤的存在。

Coronary Computed Tomography Angiography (CTA) and Coronary Angiography（冠状动脉CTA与冠脉造影）：2例冠脉CTA示轻度粥样硬化无显著狭窄或左主干钙化斑块伴轻度管腔狭窄；1例冠脉造影示左前降支中段30–40%狭窄、右冠中段30%狭窄，排除急性冠脉综合征（ACS）以支撑心肌损伤为ICI相关。

Treatment and Outcomes（治疗与结局）：全部16例接受激素治疗，≥4周期发病者前5天累积甲强龙剂量显著低于1–3周期者（555.0 mg vs 2319.5 mg，p = 0.015）；8例（50%）予静脉免疫球蛋白（IVIg），1例血浆置换，3例机械通气，2例临时起搏器，3例免疫抑制剂（霉酚酸酯）。14例改善出院，激素起始后中位11.5天（范围1–40）初步改善，CK中位5天（2–35）正常化；CK-MB反弹者与无反弹者出院时间无显著差异（中位9天 vs 12天，p = 0.755）。2例于第8天死于恶性心律失常，1例1年后死于转移癌。说明高剂量激素为核心，联合IVIg/血浆置换可能助力，但早期识别高危与严密监测至关重要。

讨论部分总结：研究人员讨论指出本队列男性为主、平均68岁，约3/4发生于前2周期，晚发者（≥4周期）表现较轻、CK-MB更低、激素剂量更小且无死亡，与既往报道一致并补充了晚发轻型特征。CK升高常见但正常CK也可活检证实，本研究发现CK与临床无力相关性弱，而CK-MB与hs-TnT关联严重度及预后，与ICI心肌炎多中心研究吻合（出院前troponin T ≥1.5 ng/mL增4倍主要不良心血管事件MACE风险）。上睑下垂者CK-MB显著升高，但CK差异未达显著，需大样本确认；轻度上睑下垂伴正常CK者需早期鉴别MG（非波动性无力、无肌痛助别，但重叠存在需综合临床与电生理）。激素治疗后CK降伴CK-MB/hs-TnT反弹的中不一致现象（中位第6天）此前未报，复查ECG与症状多无恶化，反弹未显著延迟改善，因回顾性无法详释，但鉴于ICI肌病合并心肌炎死亡率高，急性期前两周需连续监测心肌酶并辅以ECG与GLS评估。淋巴细胞亚群（CD4⁺/CD8⁺ T细胞）激素后变异，需大样本阐明其作用。ICI肌病与MG鉴别难（均可见上睑下垂、AChR抗体、抗条纹抗体），AChR抗体或为旁观者自身免疫现象而非真MG病理，故需全面评估与电生理确诊。nEMG异常（尤其肌力差/呼吸受累者）支持多部位采样（含椎旁、胸锁乳突肌）以捕抓局灶病变；1例随访6月RNS示面神经过递减、尺神经高频递增但无Lambert-Eaton电生理特征，死于转移癌消化道出血。影像上肌肉MRI T2高信号/强化、PET FDG摄取增（椎旁/咀嚼肌常受累）及心脏MRI LGE具诊断提示；ECG新发PR延长、AV阻滞、室律失常、ST压低等结合troponin升与肌病可诊ICI心肌炎（2022 ESC Cardio-Oncology Guidelines），本队列均符合标准但因仅3例排ACS故归为ICI肌病合并心肌损伤。超声LVEF降者预后差，GLS可早察亚临床损伤（本队列1例LVEF正常但GLS异常伴LGE）。治疗按SITC/ASCO指南CTCAE 4级予大剂量甲强龙（1 g/日×5天）联合IVIg或血浆置换并口服逐渐减量，无效2周考虑二线（托珠单抗、TNF-α抑制剂、利妥昔单抗），维持可用霉酚酸酯等；本研究中13例予甲强龙冲击，8例IVIg，1例血浆置换，中位11.5天改善、CK中位5天正常化，与既往8天（1–35）吻合；无激素减量共识，ASCO荐至少4–6周减量。最重肌无力/心肌炎或需早免疫抑制/血浆置换（本队列最高CK者行血浆置换存活，2死亡者未行），虽缺强验证但早期清除致病抗体或减激素负担加速恢复；ASCO荐依激素反应考量血浆置换。VigiBase示ICI肌病死亡率22.3%，合并心肌炎亚组51.3%，本队列2例住院早期死（第8天）警示即便CK降期亦可猝逝；指南荐CTCAE≥4级（含轻心肌炎）永久停ICI，远期死因多为癌进展，本队列1例急性幸存1年后死于转移；能否切换ICI或严密监测下再挑战待大样本RCT验证。研究局限为单中心回顾性、样本小（n=16）致统计力不足、诊断未标准化（少数行心脏MRI/冠脉CTA/GLS）、激素方案异质、心肌损伤靠troponin升无组织病理确证，结论属假设生成，需前瞻多中心大样本验证。

结论部分原文翻译：ICI肌病是癌症免疫治疗后出现的一种独特的免疫介导性疾病。其特征是骨骼肌和心肌受累，标志性临床特征为非波动性上睑下垂。尤其值得注意的是，即使是表现为轻微临床症状且仅伴轻微CK或心肌酶升高的患者，也应仔细评估心电图异常并监测恶性心律失常。急性期早期诊断、及时干预以及对实验室参数和心律的严密监测对于改善预后至关重要。

要不要我帮你把这篇论文解读里的关键临床警示点（如上睑下垂鉴别、CK-MB反弹现象）整理成一条简易的诊疗备忘清单？