伴保留比值肺功能受损（PRISm）的哮喘：一种与加重负担增加相关的独特表型

《Journal of Asthma and Allergy》：Asthma with Preserved Ratio Impaired Spirometry: A Distinct Phenotype Associated with Increased Exacerbation Burden

　　

目的 哮喘是一种异质性疾病，识别与加重负担增加相关的表型具有重要临床意义。保留比值肺功能受损（preserved ratio impaired spirometry，PRISm）已被证实与不良健康结局相关；然而，其对哮喘的临床影响尚未得到充分界定。本研究旨在确定伴PRISm的哮喘是否代表一种以加重负担增加为特征的独特临床表型。

患者与方法 研究人员对1,411例成年哮喘患者的数据进行了回顾性分析。根据%FEV₁和FEV₁/FVC，患者被分为3组：对照组（n=1102）、PRISm组（n=133）和气流阻塞组（n=176）。研究人员比较了各组的临床特征和哮喘加重谱。

结果 各组在年龄、性别、吸烟状态和体重指数（body mass index，BMI）方面存在显著差异。PRISm组严重急性加重的频率显著高于对照组，而PRISm组与气流阻塞组之间未观察到显著差异。PRISm组重症哮喘的频率高于对照组，但其频率与气流阻塞组相当。在多项Logistic回归分析中，与对照组相比，PRISm组的特征为更高的BMI〔1.08（1.03–1.13），校正比值比（95%置信区间）〕、更长的哮喘病程〔1.02（1.00–1.03）〕以及更高的严重急性加重发生率〔2.31（1.46–3.64）〕。与气流阻塞组相比，PRISm组的特征为更高的BMI〔1.15（1.07–1.24）〕和更短的哮喘病程〔0.97（0.96–0.99）〕，而严重急性加重频率〔1.39（0.78–2.48）〕在两组间无显著差异。

结论 伴PRISm的哮喘可能代表一种独特且具有临床相关性的表型，并与显著的加重负担相关。其临床重要性不仅在于肺量计检查特征，更在于识别出一个可能需要更密切监测和更早优化管理的患者亚群。

该文发表于《Journal of Asthma and Allergy》，聚焦于哮喘中保留比值肺功能受损（preserved ratio impaired spirometry，PRISm）的临床定位问题。研究背景在于，哮喘具有显著异质性，不同患者在症状表现、治疗反应、疾病严重程度及急性加重风险方面差异明显。临床上，严重急性加重不仅损害生活质量，还会增加急诊就诊、住院和全身糖皮质激素使用负担，因此识别具有高加重风险的临床表型，是现代哮喘管理的重要目标。既往普通人群研究提示，PRISm虽不符合慢性阻塞性肺疾病的诊断标准，但与更多呼吸道症状、更高共病负担及更高死亡风险相关，因此PRISm并非单纯肺功能变异，而可能具有明确临床后果。然而，在哮喘人群中，PRISm究竟只是正常肺功能与阻塞性通气障碍之间的中间状态，还是一种具有独立临床意义的表型，尤其其与加重负担的关系是否区别于气流阻塞型哮喘，仍缺乏充分证据。正是在这一问题意识下，研究人员开展了本研究。

研究人员利用既往建立的“FD asthma database”数据库，对成年哮喘患者进行回顾性分析，尝试从临床特征、疾病病程、治疗强度、实验室指标、肺功能以及严重急性加重负担等维度，系统比较PRISm组、正常肺功能对照组和气流阻塞组之间的异同。研究结果显示，伴PRISm的哮喘患者并非单纯处于正常肺功能和气流阻塞之间的过渡状态，而是呈现出相对独特的临床图谱：其BMI更高、肥胖更常见、病程介于正常肺功能组与气流阻塞组之间，且严重急性加重负担明显高于正常肺功能组，并与气流阻塞组相当。研究由此得出结论：伴PRISm的哮喘可被视为一种具有临床意义的独特表型，其重要性不仅体现于肺量计模式，更体现于其所提示的较高加重风险和潜在管理需求。这一结论的意义在于，为哮喘风险分层与个体化监测提供了新的肺功能学切入点，有助于尽早识别需要更紧密随访和更积极优化治疗的患者亚群。

本研究主要采用以下关键技术方法：研究对象来源于The Fraternity Memorial Hospital过敏与呼吸内科门诊“FD asthma database”，纳入2015年规律随访的18–80岁成人哮喘患者。研究依据稳定期肺功能中的%FEV₁与FEV₁/FVC将患者分为对照组、PRISm组和气流阻塞组；收集人口学资料、吸烟史、BMI、病程、重症哮喘、严重急性加重、外周血嗜酸性粒细胞、特异性IgE及治疗信息；采用Kruskal?Wallis检验、卡方检验、多项Logistic回归和多变量Logistic回归分析PRISm相关独立因素及其与严重急性加重的关联。

以下结合论文结果部分各小标题进行解读。

Demographic and Clinical Characteristics
研究共纳入1,411例哮喘患者，其中对照组1,102例、PRISm组133例、气流阻塞组176例。结果显示，年龄、性别分布、吸烟史和BMI在三组间均存在显著差异。气流阻塞组整体年龄更大，提示长期病程和年龄增长可能与阻塞性通气异常形成有关。与之相比，PRISm组最突出的特点是BMI更高，且肥胖患病率高于其他两组。这一发现说明，在哮喘患者中，PRISm与肥胖之间存在更紧密的临床联系，也为后续解释其不良结局提供了重要线索。

Exacerbation Burden, Asthma Severity, and Treatment
在疾病负担和治疗模式方面，三组差异同样显著。病程分析显示，气流阻塞组病程长于PRISm组和对照组，提示经典阻塞型哮喘可能与更长期疾病演变相关。PRISm组的重症哮喘比例高于对照组，但与气流阻塞组无显著差异；高剂量吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）和/或每日口服糖皮质激素治疗比例亦高于对照组，而与气流阻塞组相近。更为关键的是，严重急性加重比例在三组之间存在显著差异：对照组为24%，PRISm组为40%，气流阻塞组为30%。事后分析提示，PRISm组严重急性加重发生更频繁于对照组，而与气流阻塞组差异无统计学意义。该结果直接支持论文核心观点，即PRISm型哮喘具有较高加重负担，其风险水平并不逊于传统意义上的阻塞型通气异常哮喘。

Laboratory Data and Pulmonary Function Tests
实验室和肺功能结果进一步补充了该表型的特征。三组在嗜酸性粒细胞计数和IgE水平方面存在显著差异，其中PRISm组高于对照组，提示该亚群可能合并更活跃的2型炎症（type 2 inflammation）相关特征。屋尘和/或螨变应原RAST阳性比例总体有组间差异，但PRISm组与另外两组的两两比较未达到显著差异。肺功能参数在三组间存在明确差别，这与研究分组方式一致，也从功能学层面确认了PRISm作为特定肺功能模式的客观存在。

Factors Independently Associated with Asthma with PRISm
为进一步确定PRISm是否具有独立临床特征，研究人员进行了多项Logistic回归分析。相对于对照组，PRISm组表现为更高BMI、更长病程和更高严重急性加重比例，同时在性别构成上也存在差异；而年龄和血嗜酸性粒细胞计数并未显示显著关联。相对于气流阻塞组，PRISm组则表现为年龄更轻、BMI更高、病程更短，而严重急性加重比例无显著差异。也就是说，PRISm组并非简单地比阻塞组“更轻”，因为尽管其病程更短、年龄更小，却仍承受与阻塞组相当的严重急性加重负担。进一步以是否存在严重急性加重史为因变量的多变量Logistic回归分析表明，以对照组为参照时，PRISm组严重急性加重风险显著升高；而以气流阻塞组为参照时，PRISm组与其风险无显著差别。该结果从统计学上强化了PRISm是高风险哮喘表型之一的判断。

讨论部分指出，本研究最重要的发现是：伴PRISm的哮喘患者，即使不存在明确的阻塞性通气障碍，仍表现出显著加重负担。按照既往认知，较低的FEV₁/FVC和较长病程通常与更高加重风险相关，因此理论上气流阻塞组应较PRISm组具有更重的加重负担；但本研究观察到两组加重频率相当，这意味着PRISm型哮喘的脆弱性不能仅由传统指标如气流阻塞或病程解释。研究进一步认为，较高BMI可能是PRISm相关不良结局的重要临床特征之一。由于肥胖可通过呼吸系统机械限制、脂肪组织驱动炎症、氧化应激及相关代谢异常等多重机制恶化哮喘结局，因此PRISm与肥胖的独立关联，使其更可能代表一种具有特定病理生理背景的临床亚群，而非偶然合并状态。

同时，作者也谨慎指出研究局限：其一，横断面、回顾性设计无法确立PRISm、肥胖与加重风险之间的因果关系；其二，研究为日本单中心队列，外推性有限，并可能存在选择偏倚；其三，PRISm定义基于稳定期单次肺功能，难以评估其纵向稳定性，存在误分组可能；其四，治疗强度未能作为客观定义协变量纳入，残余混杂仍可能存在。尽管如此，研究仍通过较大样本量和双参照组比较策略，较为清晰地界定了PRISm在哮喘中的临床位置。

研究结论可译为：本研究识别出伴PRISm的哮喘是一种具有临床重要性的表型，其特征为加重负担增加。该亚群的临床意义不仅在于其肺量计检查特征，还在于其所伴随的加重负担与阻塞性通气缺陷型哮喘相当。识别伴PRISm的哮喘，可能有助于发现那些可从更密切监测和更积极管理优化中获益的患者。未来仍需进一步开展纵向研究和机制研究，以阐明该表型的生物学基础及临床演变过程。