《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Stage-Dependent Efficacy of TACE Combined with Tyrosine Kinase and Immune Checkpoint Inhibitors as Conversion Therapy for Unresectable Hepatocellular Carcinoma: A Multicenter Retrospective Study
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目的：本研究旨在比较经动脉化疗栓塞（TACE）单独应用与TACE联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及免疫检查点抑制剂（ICI）作为初始不可切除肝细胞癌（HCC）患者转化治疗的疗效与安全性，并明确哪类患者人群最能从三联联合治疗中获益。方法：本多中心回顾性研究纳入20
目的：本研究旨在比较经动脉化疗栓塞（TACE）单独应用与TACE联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及免疫检查点抑制剂（ICI）作为初始不可切除肝细胞癌（HCC）患者转化治疗的疗效与安全性，并明确哪类患者人群最能从三联联合治疗中获益。方法：本多中心回顾性研究纳入2020年1月至2025年1月中国7家中心收治的260例初始不可切除HCC患者，其中150例接受三联转化治疗（TACE + TKI + ICI），110例接受单纯TACE治疗。研究人员应用逆概率处理加权（IPTW）以减少混杂偏倚，比较两组间的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、肿瘤应答、转化肝切除率及治疗相关不良事件（TRAE）。结果：IPTW调整后所有标准化均数差均<0.10。三联治疗与显著更长的中位OS（31.0 vs 16.5个月；HR 0.51，95% CI：0.39–0.68，P < 0.001）和PFS（10.2 vs 5.8个月；HR 0.55，95% CI：0.43–0.72，P < 0.001）相关，且在IPTW调整后获益仍保持。改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）客观缓解率（59.3% vs 29.1%）与转化肝切除率（34.7% vs 12.7%）在三联治疗组均更高（均P < 0.001）。OS获益在BCLC（Barcelona Clinic Liver Cancer）B期（HR 0.37，P < 0.001）与C期（HR 0.47，P < 0.001）显著，但在A期（HR 0.78，P = 0.480）不显著。3–4级TRAE无显著差异（30.0% vs 24.5%，P = 0.406）。结论：三联转化治疗耐受性良好，在中期或晚期不可切除HCC患者中疗效优于单纯TACE。在早期（BCLC A期）疾病中未检测到显著生存差异，支持在转化治疗选择中采用分期分层策略。
该研究发表于《Journal of Hepatocellular Carcinoma》。肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是全球第六大常见癌症及第三大癌症相关死亡原因。尽管监测与诊断有所进步，多数患者初诊即为中期或晚期，因肿瘤负荷大、大血管侵犯、肝外转移或预期未来残肝体积不足而无法行潜在根治性肝切除术。经动脉化疗栓塞（Transarterial Chemoembolization，TACE）是国际指南推荐的中期不可切除HCC标准治疗，在亚洲也常用于晚期患者，其客观缓解率约52.5%，中位总生存期（Overall Survival，OS）约19.4个月。近年来酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKI）如索拉非尼、仑伐替尼及多纳非尼扩展了系统治疗选择，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitor，ICI）与TKI或抗血管生成药物联合在IMbrave150、ORIENT?32、CARES?310等试验中显示优于索拉非尼单药。TACE联合系统治疗因机制协同受关注：TACE诱导肿瘤坏死与抗原释放增强免疫，TKI抑制栓塞后缺氧代偿性血管生成，ICI克服肿瘤介导的免疫逃逸。EMERALD?1与LEAP?012试验证实中期HCC中TACE加系统治疗改善无进展生存期（Progression?Free Survival，PFS），CHANCE001与GUIDANCE001等回顾性研究显示三联（TACE + TKI + ICI）在更广分期中优于单纯TACE，但指南尚未确立其为标准转化策略，且早期不可切除HCC是否获益不明。现存关键问题包括：强化转化治疗的最佳获益人群不清，若TACE单药已足够，加用系统治疗仅增不良事件、费用与生活质量下降而无实质获益；现有证据多来自严格入组的随机对照试验或单中心回顾性分析，多中心真实世界数据有限；少有研究专门探讨三联治疗对早期不可切除HCC的获益。为此研究人员开展此项多中心回顾性研究，纳入260例初始不可切除HCC，比较三联与单纯TACE的生存、肿瘤应答、转化肝切除率及安全性，并用逆概率处理加权（Inverse Probability of Treatment Weighting，IPTW）减少混杂，明确三联获益是否跨BCLC分期一致或需分期分层选择转化治疗。
研究人员开展研究用到的主要关键技术方法包括：采用多中心回顾性队列设计，样本来源于中国7家中心2020年1月至2025年1月收治的初始不可切除HCC患者，按标准筛选后最终纳入260例，150例接受TACE + TKI + ICI三联转化治疗，110例接受单纯TACE；通过逆概率处理加权（IPTW）基于Logistic回归估算倾向评分并截断极端权重以最小化基线混杂，以标准化均数差（Standardized Mean Difference，SMD）<0.10评估平衡；生存分析采用Kaplan–Meier法与Log?rank检验估计并比较OS、PFS及复发无生存期（Recurrence?Free Survival，RFS），Cox比例风险回归进行单因素与多因素分析计算风险比（Hazard Ratio，HR）与95%置信区间（Confidence Interval，CI）并检验比例风险假设与多重共线性；肿瘤应答依据RECIST 1.1与mRECIST标准由增强CT或MRI评估；转化可切除性及肝切除由多学科团队（Multidisciplinary Team，MDT）依据指南判定；不良事件按CTCAE 5.0分级；所有统计用R 4.3.2完成，双侧P<0.05为显著。
研究结果如下。
患者特征。2020年1月至2025年1月七家中心1856例初始不可切除HCC中排除1596例，最终260例入组：三联150例，单纯TACE 110例。IPTW前两组部分基线差异显著，IPTW后所有SMD<0.10，协变量平衡良好。三联组中位TACE周期3（IQR 2–4），ICI中位4周期（IQR 3–5），TKI中位3个月（IQR 2–5）；常用TKI为仑伐替尼（40.7%），ICI为替雷利珠单抗（28.0%）。
总生存期。随访中三联组93例（62.0%）死亡，单纯TACE组101例（91.8%）死亡。三联组中位OS显著更长（31.0个月，95% CI：27.6–39.1 vs 16.5个月，95% CI：14.9–24.4；HR 0.51，95% CI：0.39–0.68，P<0.001），IPTW后仍显著（HR 0.49，95% CI：0.37–0.66，P<0.001）。1、2、3年OS率三联组为82.0%、63.8%、42.3%，单纯TACE组为65.5%、39.8%、17.7%。亚组分析中三联在BCLC A期（HR 0.78，P=0.480）与Child–Pugh B级（HR 0.63，P=0.131）无显著OS改善，在其余预设亚组包括大血管侵犯（HR 0.45，P<0.001）、肝外转移（HR 0.46，P=0.011）、AFP≥400 ng/mL（HR 0.47，P=0.001）中获益一致。
无进展生存期。三联组134例（89.3%）发生死亡或进展，单纯TACE组109例（99.1%）。三联中位PFS显著更长（10.2个月，95% CI：8.1–13.2 vs 5.8个月，95% CI：4.0–6.8；HR 0.55，95% CI：0.43–0.72，P<0.001），IPTW后保持（HR 0.56，95% CI：0.42–0.73，P<0.001）。亚组分析除BCLC A期无显著改善（HR 0.77，P=0.361）外，BCLC B期（HR 0.35，P<0.001）与C期（HR 0.56，P=0.001）均显著改善。
按BCLC分期分层的生存。三联在中期（B期）与晚期（C期）显著改善OS与PFS：B期中位OS 32.4 vs 15.6个月（HR 0.37，P<0.001），C期26.2 vs 14.9个月（HR 0.47，P<0.001）；A期（n=54）两组OS（40.4 vs 32.6个月，HR 0.78，P=0.480）与PFS（13.2 vs 10.2个月，HR 0.77，P=0.361）均无显著差异。
肿瘤应答。三联组mRECIST客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）显著更高（59.3% vs 29.1%，P<0.001），RECIST 1.1 ORR为25.3% vs 14.5%（P=0.050），疾病进展率更低（26.7% vs 46.4%，P=0.002）。mRECIST至少部分缓解者OS显著更长（HR 0.75，95% CI：0.56–0.99，P=0.044），PFS有延长趋势（HR 0.82，P=0.116）。
转化治疗后的肝切除。三联组转化肝切除率显著更高（34.7% vs 12.7%，P<0.001）。切除患者中三联组完全病理缓解（Complete Pathologic Response，pCR）率数值更高（34.6% vs 7.1%，P=0.051），联合主要病理缓解（pCR + Major Pathologic Response，MPR≥70%坏死）为57.7% vs 35.7%（P=0.227）。pCR者复发无生存期显著更长（HR 0.41，P=0.017），OS有改善趋势（HR 0.51，P=0.072）。三联组更常接受辅助TKI（63.5% vs 7.1%，P<0.001）。
治疗相关不良事件。两组最常见不良事件为腹痛、恶心、肝酶升高，频率相似。三联组高血压（17.3% vs 4.5%，P=0.003）、手足皮肤反应（17.3% vs 1.8%，P<0.001）、甲状腺功能减退（9.3% vs 0.9%，P=0.009）、腹泻（16.0% vs 4.5%，P=0.007）显著更高。3–4级任意不良事件发生率无显著差异（30.0% vs 24.5%，P=0.406）。
独立生存预测因子。多因素Cox回归中，单纯TACE（vs三联）独立关联更差OS（HR 0.51，95% CI：0.37–0.70，P<0.001）与PFS（HR 0.56，95% CI：0.43–0.73，P<0.001）。HBsAg阳性在单因素显著但调整后为HR 0.72（P=0.096）未保留为独立预测因子。BCLC C期独立关联更差PFS（HR 1.51，P=0.007）。
讨论部分总结：研究人员指出三联转化治疗在初始不可切除HCC中较单纯TACE生存与转化效能更好，获益在BCLC B、C期最明显，A期无统计显著生存获益。三联中位OS 31.0个月与GUIDANCE001、CHANCE001等既往报道一致，PFS 10.2个月短于EMERALD?1、LEAP?012可能因纳入更多晚期与HBV高发人群。A期亚组（n=54）TACE单药中位OS已达32.6个月，三联未显额外生存优势，结合更高费用与不良事件风险，不支持早期常规加用系统治疗，与GUIDANCE001一致，未来需前瞻性验证及生物标志物研究。三联不仅mRECIST ORR更高（59.3%），转化肝切除率也更高（34.7% vs 12.7%），pCR者复发无生存期显著更长，可能反映TACE、TKI、ICI机制协同。多因素证实三联是OS、PFS独立保护因子，BCLC C期独立预测更差PFS，HBsAg阳性未保留为独立预测因子，单因素关联可能受基线肝功能与肿瘤负荷混淆。安全性方面三联特定不良事件更高但3–4级总体无显著差异，与GUIDANCE001趋势一致，总体可管理。研究优势为多中心、IPTW平衡好、亚组分析全面；局限为回顾性潜在选择偏倚、涵盖多种TKI/ICI无法定最优组合、A期与单纯TACE切除组样本小、未收集生活质量数据。
结论部分原文翻译：三联转化治疗（TACE联合酪氨酸激酶抑制剂及免疫检查点抑制剂）在初始不可切除HCC患者中与显著更好的总生存期、无进展生存期及转化效能相关。这些获益在中期或晚期（BCLC B、C期）患者中最明显，而在早期（BCLC A期）疾病中未检测到显著生存差异，该亚组样本量有限。这些发现支持在转化治疗选择中采用分期分层策略，并需在前瞻性随机研究中验证。
