《Journal of Hepatocellular Carcinoma》：Adjuvant Sintilimab Plus Bevacizumab After Curative Resection of Spontaneously Ruptured Hepatocellular Carcinoma: Protocol for a Prospective, Exploratory, Single-Arm Study (CLEAR-2)
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背景 自发性肝细胞癌（srHCC）破裂是一种危及生命的并发症，与高围手术期死亡率和术后复发率增加相关，尤其是腹膜播散。尽管及时的止血和根治性切除可使部分患者获得有意义的生存，但术后管理仍不明确，且srHCC患者通常被排除在主要辅助试验之外。方法 CLEAR-2
背景 自发性肝细胞癌（srHCC）破裂是一种危及生命的并发症，与高围手术期死亡率和术后复发率增加相关，尤其是腹膜播散。尽管及时的止血和根治性切除可使部分患者获得有意义的生存，但术后管理仍不明确，且srHCC患者通常被排除在主要辅助试验之外。方法 CLEAR-2是一项前瞻性、探索性、多中心、单臂研究，评估信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药在srHCC R0切除术后的辅助治疗。将纳入35例经影像学或术中确认的自发性破裂、中国肝癌（CNLC）分期I–II期、术后4–8周影像学完全缓解、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0–1、Child-Pugh A级肝功能及器官功能良好的患者。允许术前经动脉栓塞术（TAE）作为单一桥接止血操作，不使用化疗药物，并在2周内进行手术。治疗包括信迪利单抗200 mg联合贝伐珠单抗生物类似药15 mg/kg，每3周静脉给药一次，持续最多1年，直至复发、出现不可接受的毒性或退出。主要终点是无病生存期（DFS）。次要终点包括总生存期（OS）、安全性和复发模式。根据RECIST 1.1版标准，每12周使用增强CT或MRI进行肿瘤评估。结论 CLEAR-2旨在为高度选择的高危srHCC人群中辅助信迪利单抗联合贝伐珠单抗的可行性、安全性和抗肿瘤活性提供初步的前瞻性证据。研究结果可能为未来srHCC术后策略的随机或比较研究提供信息。试验注册号：NCT07331883。
肝细胞癌自发性破裂（srHCC）是肝细胞癌（HCC）的一种罕见但危及生命的并发症，发生率约3%–15%，表现为急性腹腔内出血和血流动力学不稳定，伴随高围手术期死亡率及术后复发风险，尤其是腹膜播散。尽管紧急止血（如经动脉栓塞术，TAE）联合根治性切除（R0切除）可使部分患者获得长期生存，但术后管理策略缺乏前瞻性证据，且srHCC患者常被排除于主要辅助治疗试验之外。基于此，研究人员设计了CLEAR-2研究，这是一项前瞻性、探索性、多中心、单臂临床试验，旨在评估信迪利单抗（Sintilimab）联合贝伐珠单抗（Bevacizumab）生物类似药在srHCC根治性切除术后辅助治疗的可行性、安全性及初步疗效。该研究计划纳入35例患者，主要终点为无病生存期（DFS），次要终点包括总生存期（OS）、安全性及复发模式。研究有望为高危srHCC人群提供前瞻性证据，指导未来风险适应性的术后策略，论文发表在《Journal of Hepatocellular Carcinoma》。
在技术方法方面，研究采用单臂设计，样本队列来源于中国多个中心，纳入标准包括：经影像学或术中确认的自发性破裂、中国肝癌（CNLC）分期I–II期、R0切除术后4–8周影像学完全缓解、ECOG体能状态评分0–1、Child-Pugh A级肝功能及器官功能良好。允许术前TAE作为单一止血操作（不含化疗药物），2周内手术。治疗方案为信迪利单抗200 mg联合贝伐珠单抗生物类似药15 mg/kg，每3周静脉给药一次，最多1年。肿瘤评估每12周采用增强CT或MRI，按RECIST 1.1版标准。样本量计算基于历史1年DFS率40%提高到60%的假设，考虑10%脱落，共35例。分析采用Kaplan-Meier法评价DFS和OS，描述性分析复发模式和安全事件。
研究结果部分（基于方案设计，尚未报告实际数据）：
- **研究设计**：CLEAR-2为前瞻性、探索性、单臂研究，计划从中国多个中心纳入35例患者，通过系统评估信迪利单抗联合贝伐珠单抗辅助治疗的可行性。
- **患者入选标准**：通过严格筛选标准（包括年龄18–75岁、CNLC I–II期、R0切除、术后完全缓解、ECOG 0–1、Child-Pugh A级等），研究人员旨在定义具有根治性切除潜力的术后人群，以降低异质性。
- **治疗方案**：信迪利单抗200 mg固定剂量联合贝伐珠单抗生物类似药15 mg/kg每3周给药，持续1年或至复发/毒性，研究人员通过此方案探索免疫-抗血管生成联合治疗在srHCC术后管理中的价值。
- **研究终点**：主要终点为DFS，从根治性切除至首次复发或任何原因死亡；次要终点包括OS（总生存期）、安全性（按NCI-CTCAE 5.0版分级）及复发模式（肝内、肝外及腹膜播散），研究人员通过此设计评估疗效和风险。
- **随访与评估**：治疗期间每3周进行安全评估，每12周进行肿瘤评估（增强CT或MRI），特别关注腹膜播散，以捕捉srHCC独特的复发特征。
- **统计分析**：样本量计算基于历史数据（1年DFS率40%提高到60%），采用Kaplan-Meier法估算DFS和OS，研究人员通过描述性分析总结复发模式及安全事件，以检测初步疗效信号。
在讨论部分，研究人员指出srHCC是一个独特的临床实体，术后复发尤其是腹膜播散是主要挑战。信迪利单抗联合贝伐珠单抗的选择基于其在不可切除HCC中的疗效，但针对srHCC的直接证据缺乏。研究设计通过限制TAE为单一止血操作、要求R0切除和术后完全缓解、严格排除高危出血患者等，减少了异质性并保障安全。研究局限性包括单臂小样本、选择偏倚及中心间差异，但可能为高危人群提供前瞻性数据。研究结论翻译如下：CLEAR-2旨在为高度选择的高危srHCC人群中辅助信迪利单抗联合贝伐珠单抗的可行性、安全性和抗肿瘤活性提供初步的前瞻性证据。研究结果可能为未来srHCC术后策略的随机或比较研究提供信息。
