Secoisolariciresinol在皮质酮诱导的小鼠模型中的抗抑郁机制：PTGS2作为cAMP-PKA-CREB-BDNF通路的关键靶点

《Brain Research》：Antidepressant mechanism of Secoisolariciresinol in corticosterone-induced mice: PTGS2 as a key target of the cAMP-PKA-CREB-BDNF pathway

　　

摘要

研究目的

金雀花素是一种从紫丁香中提取的天然单体，其抗抑郁作用目前尚不明确。本研究旨在探究金雀花素的抗抑郁机制，明确其核心作用靶点及信号通路。

研究方法

本研究采用了网络药理学、分子对接技术以及皮质酮诱导的抑郁小鼠模型，并通过行为学检测、组织染色、ELISA和Western blot等方法进行评估。

研究结果

行为学测试表明，金雀花素能够显著改善抑郁样行为，提高小鼠对蔗糖的偏好度及探索能力，同时减少静止时间。此外，它还能减轻海马区CA1区神经元的形态损伤及神经元丢失。治疗组小鼠的血清皮质酮浓度和海马区前列腺素E?水平均显著降低，而血清中的5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺等关键神经递质水平则上升，海马区的环腺苷酸含量也有所增加。从机制上来看，金雀花素可下调前列腺素环氧合酶2的表达，同时激活cAMP-PKA-CREB-BDNF信号通路。

结论

金雀花素可通过抑制PTGS2来减轻神经炎症，同时通过激活cAMP/PKA-CREB-BDNF信号通路增强神经元可塑性。这两种协同作用共同发挥了其神经保护作用，从而改善了皮质酮诱导的小鼠抑郁样行为。

引言

随着生活节奏的加快，长期的高压力容易导致心理失衡，抑郁症的患病率逐年上升（Rikhani等人，2023）。目前抑郁症已成为全球第四大常见疾病（Liu等人，2023）。其核心症状包括持续的情绪低落、快感缺失以及认知功能障碍（Idunkova等人，2023）。虽然选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等传统一线药物效果不错，但约有30%的患者对现有治疗反应不佳，且这些患者还可能出现性功能障碍和体重增加等不良反应（Dandan等人，2023）。因此，亟需寻找安全有效的新型抗抑郁策略。中医因其多成分、多靶点及整体调节的特性，在治疗情绪障碍方面具有独特优势（国家中医药管理局，2021）。目前，关于安全有效的抗抑郁中药的研究已形成学者共识。

紫丁香属于木犀科紫丁香属植物，在蒙医药中被称为“阿嘎如”（Pengtsa和Bencao，1986）；在《本草纲目》中，其茎可入药（Yanfang等人，2023）。紫丁香具有安神、缓解失眠和减轻焦虑等药理作用（Lobsang，2011）。在藏医药中，它常被用于治疗神经系统疾病（A RH等人，2025）。先前的研究表明，紫丁香提取物具有显著的抗抑郁作用，能显著改善皮质酮诱导小鼠的抑郁样行为（Fan等人，2018）。不过，该提取物的成分较为复杂，其抗抑郁活性的具体物质基础尚未明确。金雀花素是從紫丁香中提取的一种木脂素成分，目前尚未有研究报道其在抑郁症等神经系统疾病中的作用机制。

网络药理学结合分子对接技术，能够在系统层面预测活性成分-靶点-通路网络，为阐释中医的复杂作用机制提供了有效手段。因此，本研究运用网络药理学筛选出金雀花素抗抑郁作用的核心靶点及潜在信号通路，再通过分子对接技术验证这些结果。最后，建立了皮质酮诱导的小鼠抑郁模型，用以评估金雀花素改善抑郁样行为的能力并阐明其作用机制（图1-A和1-B）。本研究旨在为明确紫丁香的抗抑郁物质基础及其临床应用提供实验依据，进而更全面地了解紫丁香的抗抑郁作用，为金雀花素的研究与开发提供理论支持。

章节节选

药物的制备

所用的紫丁香购自青海省贵德县的北渚雅中药材有限公司，经钟国跃教授鉴定为木犀科紫丁香属的落叶乔木。江西中医药大学提供的干燥茎秆的标本证书（编号N0.QH202211005）保存在国家中药固体制剂工程研究中心。

将5公斤紫丁香的干燥茎秆粉碎，取适当量

色谱条件

色谱柱：采用C18柱（Hypersil ODS2 5微米，4.6×250毫米，型号E2516729，批次12897，Elett公司生产）。流动相为甲醇、乙腈和水按39:1:60的比例混合，流速为0.9毫升/分钟。检测波长为280纳米，柱温为35摄氏度，进样量为10微升。

样品溶液的制备

称取0.0202克金雀花素样品，将其溶解在甲醇中，然后转移至25毫升的容量瓶中。

对照品的制备

称取0.0074克金雀花素对照品，将其溶解在甲醇中

HPLC组分鉴定

金雀花素为单体成分。如图3（A和B）所示，金雀花素样品（图3A）与纯度≥98%的金雀花素对照品（中国江西百草源生物科技有限公司生产，图3B）的组分一致。检测结果显示，金雀花素对照品的峰面积为2982313，而样品的峰面积为6978091。以纯度已知的对照品作为外标，计算得出金雀花素样品的纯度为84.00％。

讨论

抑郁症是一种病因复杂的常见精神障碍（Cul等人，2024）。研究表明，抑郁症的发生与糖皮质激素的暴露密切相关（Zhou等人，2022；Suk等人，2011）。当机体长期处于应激状态时，下丘脑-垂体-肾上腺轴会被激活，该轴的持续过度活跃会导致血清皮质酮水平升高，进而损害海马体功能（Jiao等人）

结论

综上所述，通过网络药理学和分子对接技术分析，本研究发现PTGS2可能是金雀花素发挥抗抑郁作用的目标基因，而cAMP则是其关键信号通路。体内实验进一步证实，金雀花素能够显著改善皮质酮诱导的小鼠抑郁样行为。它可通过抑制核心靶点PTGS2并上调cAMP信号通路（cAMP/PKA-CREB-BDNF），从而减轻神经炎症，增强神经元可塑性

CRediT作者贡献说明

**涂彦军**：整体研究设计；**孟子**：文章撰写与修改；**鲁涵**：；**翟淑婷**：实验验证；**王慕兰**：数据形式分析；**赵晨亮**：软件使用；**邹恩国**：软件使用；**何贝兰**：结果可视化；**冯叶萌**：研究监督；**曾小龙**：实验开展；**李军**：研究方法设计；**龚勤**：研究概念构建。

资金支持

本研究得到了江西中医药大学科技创新团队项目（编号CXTD22001）的资助。

未引用参考文献

Luisa，2004年。

利益冲突声明

所有作者声明不存在可能影响本研究结果的已知财务利益冲突或个人关系。

致谢

我们衷心感谢所有在研究过程中给予支持和帮助的个人与机构。

临床试验注册情况

无。

数据与材料获取情况

本研究生成或分析的所有数据均包含在本篇发表的文章中。

伦理审批情况

所有实验流程均遵循江西中医药大学动物实验伦理委员会及该校动物福利伦理委员会批准的规范（审批编号：

涂彦军|孟子|鲁涵|翟淑婷|王慕兰|赵晨亮|邹恩国|何贝兰|冯叶萌|曾小龙|李军|龚勤

中国江西省南昌市330006，江西中医药大学