综述：AGO乳腺专家组关于早期与晚期乳腺癌治疗相关生物标志物应用的推荐——2026年更新

《The Breast》：AGO Breast Panel Recommendations for the use of treatment-relevant biomarkers in early and advanced breast cancer—2026 Update

　　

生物标志物是现代乳腺癌管理的重要组成部分，能够为预后评估与治疗选择提供关键信息。本综述呈现德国妇科肿瘤学工作组（Arbeitsgemeinschaft Gyn?kologische Onkologie, AGO）关于治疗相关预后与预测性生物标志物推荐的2026年更新版本。该推荐基于结构化证据评估，对最新且具有临床相关性的研究证据进行系统审查，并采用AGO分级系统界定各项推荐强度，以支持常规临床实践中的决策制定。

Introduction

本文围绕乳腺癌（breast cancer, BC）治疗中具有治疗决策意义的预后与预测性生物标志物展开年度更新。文中首先界定了两类标志物的临床功能：预后标志物用于评估复发、进展或死亡风险，且独立于既往实施的治疗，因此有助于判断患者是否需要接受具有潜在毒性的肿瘤治疗；预测性标志物则用于判断特定治疗是否可能产生疗效，从而评估相对治疗获益。部分标志物兼具两种属性。本文所述推荐由德国妇科肿瘤学工作组（AGO）乳腺专家组基于结构化算法形成，依据最新且具有临床相关性的证据，并使用5级AGO推荐体系确定其在临床实践中的应用强度，重点关注能够引出已获批治疗后果的检测项目。

Patient characteristics, tumor stage, and histopathologic factors

本节强调，患者特征、肿瘤分期及组织病理因素构成乳腺癌个体化治疗的基础。年龄、绝经状态、体质指数（body mass index, BMI）、合并用药、躯体与心理共病、体能状态及患者偏好，均为制定最优治疗策略的关键变量。在早期乳腺癌（early BC, eBC）中，乳腺原发肿瘤范围即T分期、同侧淋巴结受累即N分期以及可切除性即R分级，共同决定复发和远处转移风险。新辅助全身治疗（neoadjuvant systemic therapy, NAT）后的(y)TNM分期可进一步用于评估治疗反应并细化预后，尤其是乳腺和淋巴结病理完全缓解（pathological complete response, pCR）以及CPS-EG评分，对新辅助后全身治疗决策具有指导意义。

在早期疾病中，文中总结了多类直接影响治疗选择的标志物：绝经状态可影响内分泌治疗类型；疾病分期和病理评估影响化疗、内分泌治疗、放疗强度以及Ribociclib、Abemaciclib、HER2靶向治疗、Pembrolizumab和Olaparib的应用；雌激素受体（estrogen receptor, ER）、孕激素受体（progesterone receptor, PR）、HER2以及动态Ki-67状态则决定HR阳性患者的内分泌治疗、特定高风险患者的化疗及不同靶向或免疫治疗策略。对于HR阳性/HER2阴性且N0–1并存在临床治疗分歧的患者，多基因表达谱可辅助化疗及Ribociclib决策；存在家族史或治疗相关需求时，gBRCA1和gBRCA2检测可用于评估Olaparib适用性。

组织病理预后因素方面，文中指出组织学类型、Elston和Ellis分级体系下的肿瘤分级，以及ER、PR和HER2等免疫组织化学指标均具有重要价值。此外，PREDICT、CTS-5等在线预后工具可整合多个变量以估计复发风险。在转移性乳腺癌（metastatic BC, mBC）中，M分期区分治愈性与非治愈性治疗情境，治疗目标随之根本改变。总体生存受肿瘤负荷、转移模式、转移发生时点、无病间期以及既往治疗线数和持续获益时间影响。对于ER/PR阳性疾病，原发性与继发性内分泌耐药的时间定义对于后续治疗路径尤为关键。

Immunohistochemical markers

本节系统总结了临床常用免疫组织化学标志物在乳腺癌分型与治疗中的作用。临床实践中的乳腺癌分型主要基于激素受体（hormone receptor, HR）即ER和PR，以及人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）状态，将疾病划分为HR阳性/HER2阴性、HER2阳性/HR阳性、HER2阳性/ER阴性以及三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer, TNBC）。文中指出，这种基于免疫组织化学的分型与基于分子表达谱的内在分型存在重叠，但并不完全等同。由于HR与HER2状态可能在疾病进展过程中发生变化，因此对复发或转移病灶进行病理复核在可行时应予实施。

ER/PR状态兼具预后与预测价值。ER或PR阳性定义为至少1%的肿瘤细胞核染色阳性。对于ER表达1%–10%的肿瘤，内分泌治疗获益证据有限，因此应单独标注为“ER低表达阳性”，并在治疗规划中区别处理。HER2检测应遵循ASCO/CAP标准：免疫组织化学3+定义为HER2阳性；若为2+，则需进一步行原位杂交，如显色原位杂交（chromogenic in situ hybridization, CISH）、银增强原位杂交（silver in situ hybridization, SISH）或荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）。HER2阳性肿瘤可从曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、Tucatinib、Neratinib、Lapatinib及HER2导向抗体偶联药物（antibody–drug conjugates, ADCs）中获益，包括T-DM1和Trastuzumab deruxtecan。对于转移性乳腺癌，Trastuzumab deruxtecan在HER2低表达甚至超低表达肿瘤中亦显示疗效。

Ki-67作为增殖标志物，与NAT后的pCR率相关，并可作为HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌中辅助决定是否实施新辅助或辅助化疗的依据。短程术前内分泌诱导治疗后Ki-67降至<10%，结合其他预后因素及基因表达标志物，可支持化疗决策。程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）则是免疫检查点治疗的重要预测标志物。在转移性TNBC中，PD-L1检测可预测Pembrolizumab与Atezolizumab疗效，但不同药物对应的检测方法与阈值不可互换：Pembrolizumab采用22C3联合阳性评分（combined positive score, CPS）且通常要求CPS ≥10；Atezolizumab则采用SP142免疫细胞评分（immune cell score, IC score）≥1。对于TNBC的新辅助治疗，Pembrolizumab的应用不依赖PD-L1表达状态。

Gene expression signatures

本节讨论多基因表达特征在HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌中的应用价值。当前临床常用的检测包括Oncotype DX、EndoPredict、Prosigna和MammaPrint。这些检测通过整合多个基因活性形成预后评分，主要用于辅助化疗决策。文中指出，Oncotype DX、MammaPrint以及较新的Prosigna已经在前瞻性随机Ⅲ期试验中完成治疗决策验证，而EndoPredict的证据主要来自前瞻性队列的回顾性分析。

对于至少2级、且肿瘤直径至少20 mm的浸润性早期乳腺癌患者，如多基因检测提示高风险，还可考虑加用CDK4/6抑制剂Ribociclib。作者强调，基因表达特征检测必须基于未经治疗的肿瘤组织完成；若患者接受内分泌诱导，则应优先采用穿刺活检样本。与此同时，此类检测结果不能脱离临床病理因素孤立解读，而需结合绝经状态、肿瘤大小、淋巴结状态、分级、Ki-67、ER、PR及HER2综合判断。Breast Cancer Index^SM则主要用于晚期复发风险估计，其推荐强度较弱。

Treatment-relevant germline alterations

本节聚焦对系统治疗具有指导意义的胚系变异。BRCA1、BRCA2和PALB2等癌症易感基因的致病性胚系突变以常染色体显性方式遗传，可通过外周血有核细胞进行检测。gBRCA1、gBRCA2和gPALB2突变不仅增加乳腺癌及其他恶性肿瘤发生风险，也可预测聚_ADP-核糖聚合酶（poly _ADP-ribose polymerase, PARP）抑制剂疗效。文中指出，gBRCA1/2突变还与新辅助化疗后较高的pCR概率相关，而这一关联并不依赖是否纳入Carboplatin。

在HER2阴性早期乳腺癌中，若存在gBRCA1或gBRCA2突变且复发风险升高，则推荐给予1年（新）辅助Olaparib治疗。风险分层遵循OlympiA研究标准：HR阳性/HER2阴性患者在新辅助化疗后未达pCR且CPS-EG评分≥3，或辅助化疗后存在至少4枚病理阳性淋巴结；TNBC患者则为新辅助后未达pCR，或辅助化疗后伴淋巴结受累或肿瘤≥2 cm。转移性乳腺癌中，约6%患者可检测到gBRCA1/2或gPALB2变异，与家族史无关。对于HER2阴性转移性疾病，PARP抑制剂Olaparib和Talazoparib获得重点推荐；gPALB2相关应用虽未正式获批，但已有较强支持证据。对于体细胞BRCA1/2突变，则可在个体化情境下考虑治疗，必要时经分子肿瘤委员会讨论。

Somatic alterations

本节综述肿瘤发生发展过程中获得的体细胞改变，重点是内分泌耐药HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌中的可治疗靶点。PI3K（phosphatidylinositol 3-kinase）/AKT/PTEN（phosphatase and tensin homolog）信号通路参与细胞生长、生存及代谢调控。PIK3CA突变约见于35%–40%的HR阳性/HER2阴性肿瘤，多为E542K、E545K、H1047R和H1047L等热点突变，并在疾病进展中相对稳定。因此，原发灶、转移灶或循环肿瘤脱氧核糖核酸（circulating tumor deoxyribonucleic acid, ctDNA）均可用于检测，但如条件允许，仍应优先选择当前肿瘤样本或ctDNA。针对PIK3CA突变，Inavolisib联合Palbociclib和Fulvestrant可用于伴内分泌耐药的一线治疗；Alpelisib联合Fulvestrant则适用于既往内分泌治疗后的后线治疗情境。

AKT突变或PTEN缺失同样可激活该通路。AKT改变可通过ctDNA检测，而PTEN缺失因ctDNA检测灵敏度有限，更适合组织样本评估。基于CAPItello-291研究，Capivasertib联合Fulvestrant适用于PI3K/AKT/PTEN通路异常且内分泌治疗进展后的患者。ESR1突变则是内分泌治疗选择压力下出现的重要耐药机制，通常位于配体结合域，包括D538G、Y537S、Y537N、Y537C和E380等位点。该类突变在未经治疗肿瘤中罕见，但在接受过内分泌治疗的转移性乳腺癌中检出率可达20%–40%。因此，不宜仅依赖存档组织，ctDNA是评估当前ESR1状态和多部位肿瘤异质性的更优方式，且在每次内分泌治疗相关进展时均应考虑复测。

口服选择性雌激素受体降解剂（selective estrogen receptor degraders, SERDs）可克服由ESR1突变介导的内分泌耐药。Elacestrant和Imlunestrant已获批用于ESR1突变的HR阳性/HER2阴性转移性乳腺癌；其中Elacestrant在既往接受CDK4/6抑制剂治疗时间较长、尤其≥12个月的患者中获益更为明显。对于缺乏标准治疗选择的患者，本文建议在多学科分子肿瘤委员会框架下考虑扩展性下一代测序（next-generation sequencing, NGS）检测。具有较高临床可操作性证据的附加靶点包括体细胞BRCA突变、微卫星不稳定（microsatellite instability, MSI）、高肿瘤突变负荷（tumor mutational burden, TMB）、NTRK融合及HER2突变等。

Circulating biomarkers

本节重点介绍循环生物标志物，尤其是ctDNA的检测策略与应用场景。随着肿瘤进展，肿瘤细胞及其分子产物可进入血循环。ctDNA是来源于肿瘤的血浆DNA片段，其检测分为肿瘤知情型与肿瘤非知情型两大策略。肿瘤知情型检测需先对患者肿瘤组织进行测序，以识别个体化体细胞突变，再于血浆中追踪这些突变，当前主要用于早期乳腺癌最小残留病灶（minimal residual disease, MRD）检测及早期复发监测。本文指出，这一应用目前仍应限于临床试验范围内。

肿瘤非知情型ctDNA检测则无需预先掌握肿瘤基因图谱，而是直接在血浆中筛查预定义常见变异面板。其在乳腺癌中的主要用途集中于转移性阶段，用于识别PIK3CA、ESR1和AKT1等可操作体细胞改变，从而指导治疗选择，并监测内分泌治疗期间ESR1突变的出现。随机Ⅲ期PADA-1和SERENA-6研究显示，对于HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者，在影像学进展之前即通过ctDNA检测到ESR1突变时，若在维持CDK4/6抑制基础上及早将芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor, AI）切换为SERD，可延缓疾病进展。这提示动态液体活检在耐药早期识别和治疗时序优化方面具有现实意义。

Conclusion

结论部分指出，充分理解预后与预测性生物标志物的临床含义及其最佳检测时机，是制定最优治疗策略的前提。随着靶向治疗种类增加，准确的风险分层与疗效预测对于识别最大可能获益人群、避免不必要毒性愈发重要。为捕捉肿瘤生物学及标志物状态的动态变化，在条件允许时，应考虑对残余病灶、复发病灶进行再次活检，和/或重复开展液体活检，尤其是在标志物改变可能直接影响治疗选择时。持续推进生物标志物研究及其与治疗决策的深度整合，将进一步提升精准医学时代乳腺癌风险分层与个体化治疗水平。