C-TST（C-tuberculin skin test）用于结核感染（Tuberculosis Infection, TBI）的准确性与安全性：一项在巴西开展的临床试验

《Pulmonology》：Accuracy and safety of C-TST for tuberculosis infection: A clinical trial in Brazil

　　

背景：在接种卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin, BCG）的高负担环境中，结核感染（Tuberculosis Infection, TBI）的诊断仍具挑战性。研究问题：研究人员旨在评估C-结核菌素皮肤试验（C-tuberculin skin test, C-TST）与PPD RT-23相比，在接种过BCG的成人中诊断结核感染的敏感性（Sensitivity）、特异性（Specificity）及安全性。研究设计和方法：在巴西开展随机双盲临床试验。患有肺结核（Pulmonary Tuberculosis, PTB）的成人及无已知结核暴露史或既往结核/预防性治疗（TBI treatment/TPT）史的无症状对照者接受了C-TST、PPD RT-23及QuantiFERON-TB Gold Plus（QFT-Plus）检测。皮肤试验采用两种判读策略：(a) 仅测量硬结（induration）或 (b) 硬结或红斑（erythema），截断值（cut-off）为≥5 mm。敏感性在PTB组中评估；C-TST与PPD RT-23的特异性以QFT-Plus为参照估算。监测不良事件（Adverse Events, AEs）。结果：在446名参与者（141名PTB，305名对照）中，在5 mm截断值下，C-TST显示出较PPD RT-23更低的敏感性但更高的特异性。采用策略(a)和(b)时，C-TST敏感性分别为0.67和0.68，特异性分别为0.92和0.90，而PPD RT-23敏感性为0.74，特异性为0.78。PTB组中不良事件更频繁：C-TST为12.1%，PPD RT-23为6.4%；无严重事件。结论：在接种过BCG的成人中，在5 mm截断值下，C-TST表现出较PPD RT-23更高特异性但更低敏感性的权衡，且具有良好的安全性。判读中加入红斑未能提高准确性，表明C-TST可能是高负担环境项目中TBI筛查的有用替代方案。试验注册号：RBR-7tn2ysw（注册于2021年1月25日）。

该研究发表于《Pulmonology》。研究背景方面，结核病（Tuberculosis, TB）仍是全球重大健康挑战，其消除难点主要在于结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, MTB）可在人体内长期潜伏而无症状，即结核感染（Tuberculosis Infection, TBI）。全球近四分之一人口感染MTB，约10%会发展为结核病，增加疾病负担。目前TBI诊断主要依赖结核菌素皮肤试验（Tuberculin Skin Test, TST）和干扰素-γ释放试验（Interferon-gamma Release Assays, IGRAs）。TST因与卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin, BCG）及非结核分枝杆菌（Non-tuberculous Mycobacteria, NTM）交叉反应导致特异性受限；IGRA虽准确但因成本高限制其在资源匮乏地区的应用。为此，世界卫生组织（World Health Organization, WHO）于2022年认可了新型结核特异性抗原皮肤试验（TB-specific antigen-based skin tests, TBST）如C-TST（Anhui Zhifei Longcom, China）作为替代方案。巴西作为高TB负担国且BCG覆盖率达90%，亟需评估C-TST在当地接种人群中的表现，因此研究人员开展了此项随机双盲临床试验以评估C-TST对比PPD RT-23及QFT-Plus的准确性与安全性。

研究人员开展的主要关键技术方法包括：在巴西四州八家医疗机构纳入18至59岁成人，分为肺结核（Pulmonary Tuberculosis, PTB）组（经Xpert MTB RIF/ULTRA及/或培养确诊）与无症状对照组（无已知暴露史及TBI治疗史）。排除糖尿病、恶性肿瘤、免疫抑制等混杂因素者。所有参与者接受C-TST、PPD RT-23（AJ Vaccines A/S, Denmark）及QFT-Plus（QIAGEN, Netherlands）检测。C-TST判读设两策略：仅硬结（≥5 mm）与硬结或红斑取大者（≥5 mm）；PPD RT-23仅测硬结（≥5 mm）。于48至96小时由盲态专业人员测量记录。以QFT-Plus阴性且无已知暴露定义特异性参照，监测注射部位反应（Injection-site Reactions, ISRs）等不良事件，采用风险比（Risk Ratios, RR）分析安全性。

研究结果如下：

Primary outcome（主要结局）：在5 mm截断值下，PPD RT-23敏感性为0.74（95% CI 0.66–0.81），高于C-TST策略(a)0.67（0.59–0.75）与策略(b)0.68（0.60–0.76）及QFT-Plus的0.63（0.54–0.72）。C-TST特异性显著高于PPD RT-23，策略(a)为0.92（0.85–0.93），策略(b)为0.91（0.87–0.94），而PPD RT-23为0.78（0.72–0.83）。随截断值增至10 mm、15 mm，两试验敏感性均下降且差异缩小；C-TST在5 mm与10 mm特异性显著优于PPD RT-23，15 mm时无显著差异。

Secondary outcomes（次要结局）：Subgroup and QFT analyses（亚组与QFT分析）：HIV血清阴性者5 mm下PPD RT-23敏感性0.88（0.79–0.95）高于C-TST(a)0.75（0.64–0.84）与(b)0.77（0.66–0.86），C-TST特异性(a)0.95（0.90–0.98）、(b)0.94（0.89–0.97）高于PPD RT-23的0.81（0.73–0.87）。HIV血清阳性者敏感性均降至0.45（0.30–0.61），QFT-Plus为0.53（0.36–0.69）；C-TST特异性0.77（0.61–0.89）略高于PPD RT-23的0.74（0.58–0.87）。各年龄组C-TST均呈低敏高特。有BCG瘢痕者15 mm下PPD RT-23敏感性0.41（0.32–0.49），C-TST(a)0.49（0.40–0.58），QFT-Plus 0.62（0.53–0.71）；特异性C-TST两策略均为0.94（0.92–0.97），PPD RT-23为0.95（0.92–0.97）。Safety（安全性）：446人中28人（6.3%）报告不良事件，26人在TB组。TB组C-TST注射部位反应率12.1%高于PPD RT-23的6.4%（RR 2.11；95% CI 0.97–4.62），绝对风险差5.7%。最常见为瘙痒、水泡样反应、疼痛。多数为中度（53.6%），无全身或严重不良事件。按HIV分层TB组中C-TST反应率均高于PPD RT-23（PLHIV：10.9% vs 4.3%；阴性者：12.3% vs 8.6%），对照组罕见且仅见于C-TST。

讨论部分总结：本研究契合WHO评估新TBI检测工具框架，采用头对头对比TST与IGRA设计，为高负担国家BCG接种人群TBST证据添砖加瓦。5 mm下C-TST敏感性低于PPD RT-23（67% vs 74%）但特异性显著更高（92% vs 78%），高截断值下敏感性优势消失。联合红斑与硬结未改善准确性，红斑作为易测标志物能否替代硬结需更多研究。PLHIV中两试验敏感性均降至45%（中位CD4 60 cells/mm³），与免疫抑制相关。样本多为BCG接种者（96%），QFT-Plus无确定性金标准且不定结果较多（11.6%），特异度估算或受参考标准局限影响。安全性方面C-TST局部反应稍高但无严重事件，差异或因纳入合并症人群及严密监测所致。局限性包括以QFT-Plus为负参可能错分真感染者致特异度低估、无症状者未行胸片排除亚临床TB、TB组治疗阶段与CD4数据未系统记录致异质性。

结论部分原文翻译：综上所述，在此接种BCG的人群中，在5 mm截断值下，C-TST表现出比PPD RT-23更高的特异性，但敏感性较低。不良反应多为轻度至中度的局部反应，无严重事件。这些发现表明，在优先考虑提高特异性的环境中，C-TST可能是项目层面TBI筛查的有用替代方案。

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