《Renal Failure》：Effects on mortality of different blood purification techniques in sepsis patients: an umbrella review of systematic reviews and meta-analyses
脓毒症仍是全球主要死亡原因之一，尽管外体血液净化（extracorporeal blood purification, EBP）已被广泛应用，但其是否具有明确生存获益仍存在不确定性。本研究对42项系统综述和Meta分析进行伞式综述，评估不同外体血液净化方式对死亡率的影响。总体而言，死亡率估计多倾向于支持EBP优于常规治疗，但不同技术的效应量和一致性差异较大，且总体证据确定性较低。在综述层面，聚黏菌素B血液灌流（polymyxin B hemoperfusion, PMX-HP）显示出相对一致的降低死亡率趋势，而基于肾脏替代治疗（renal replacement therapy, RRT）的策略通常更接近无效应。由于纳入综述的大多数方法学质量较低或极低，且降级主要由偏倚风险、结果不一致性及潜在发表偏倚所致，因此上述发现应谨慎解读，不能视为生存获益的定论。研究提示该领域证据仍较脆弱，亟需设计严谨、基于脓毒症表型分层的临床试验，以澄清不同方式的特异性效应。
1. Introduction
脓毒症（sepsis）是一种危及生命的综合征，由感染诱发机体失调的宿主反应，进而导致急性器官功能障碍，并伴随较高的发病率和死亡率。尽管早期识别、抗菌治疗、感染源控制以及重症监护技术持续进步，脓毒症仍是全球可预防死亡的重要原因，并给医疗体系带来沉重负担。其临床过程高度异质，涉及高炎症反应、免疫功能紊乱、内皮损伤、微循环障碍及代谢失衡等病理生理特征，这些因素共同促进难治性休克、进行性器官衰竭及死亡。
基于上述机制，人们逐渐关注辅助性外体血液净化（EBP）治疗，期望其通过调节脓毒症病理过程中的循环介质改善结局。EBP可促进清除内毒素、炎症细胞因子及其他免疫活性分子，从而减轻失调宿主反应并可能缓解后续器官功能障碍。除介质清除外，现有机制研究还提示此类治疗可能通过改变白细胞活化状态、调节单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞反应，以及影响内皮—免疫与凝血—炎症相互作用发挥免疫调节作用。临床实践中，EBP主要包括RRT及血液灌流类技术，如PMX-HP。然而，尽管其临床应用广泛且具有生物学合理性，EBP是否能改善包括死亡率在内的临床结局仍不明确。
既往研究结果因试验及患者人群不同而差异明显，这可能反映了脓毒症显著的临床与生物学异质性。因此，治疗效应可能同时取决于技术特征、患者选择、治疗时机及治疗强度。与此同时，原始研究和二次证据在纳入标准、合并治疗、死亡时间点及统计分析策略等方面也存在方法学差异，并且不同综述之间可能存在相同原始试验的重叠，进一步增加了解读难度。
伞式综述可在证据快速增长且结论不一致时，对多项系统综述进行结构化整合。该方法不仅可汇总效应估计，还可评价综述的方法学质量和偏倚风险、判断证据确定性，并更透明地呈现结论稳健性，同时有助于识别证据空白、解释综述间分歧来源，并为临床实践与后续研究提供决策依据。
截至目前，尚无伞式综述全面评估以死亡率为主要结局的脓毒症血液净化策略。鉴于系统综述与Meta分析数量不断增加且生存获益仍存在争议，开展严格的伞式整合具有必要性。因此，研究旨在系统汇总脓毒症血液净化与死亡率的证据，比较不同外体方式之间的结果，并明确现有证据基础的强度与一致性。
2. Methods
2.1. Study design
本研究为系统综述的系统综述与Meta分析，即伞式综述，按照系统综述和Meta分析报告规范（PRISMA）撰写，并已于2026年3月1日预先注册于PROSPERO（CRD420261283626）。
2.2. Search strategy
研究者构建检索策略，以覆盖脓毒症、血液净化/外体血液净化干预及系统综述/Meta分析等概念。共检索8个数据库，时间范围自建库至2026年5月1日，包括4个英文数据库（PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library）和4个中文数据库（中国知网、万方数据库、维普科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库）。检索限定为英文或中文发表的研究，并在适用时限定为人体研究。
2.3. Eligibility criteria
纳入标准依据PICOS框架预先设定。纳入对象为收治任何年龄脓毒症或脓毒性休克患者的实验性研究系统综述，干预包括RRT、持续静脉—静脉血液滤过（continuous venovenous hemofiltration, CVVH）、持续静脉—静脉血液透析滤过（continuous venovenous hemodiafiltration, CVVHDF）、高容量血液滤过（high-volume hemofiltration, HVHF）、脉冲式高容量血液滤过（pulsed high-volume hemofiltration, PHVHF）、血液灌流（含PMX-HP）、血液吸附装置、治疗性血浆置换（therapeutic plasma exchange, TPE）、耦合血浆滤过吸附（coupled plasma filtration adsorption, CPFA）及CytoSorb，与常规治疗或未行血液净化的标准治疗比较。主要结局为死亡率，包括ICU死亡、院内死亡、28天死亡或最长随访死亡。纳入研究既可为Meta分析，也可为叙述性综合或两者兼有。排除非人体研究、非脓毒症人群、无法提取脓毒症特异性数据的混合重症人群、仅用于监测或支持而不具备血液净化目的的干预、两组均使用血液净化而无法形成有效对照的比较、以及未报告且无法推导死亡率的研究；同时排除范围综述、非系统综述、方法学论文、原始研究、未发表或未被数据库收录的记录以及无全文的会议摘要。
2.4. Data extraction
数据库检索结果导入EndNote X9后去重，并完成题录、摘要和全文筛选。两名研究者独立完成筛选，分歧经讨论并由第三名研究者裁决。数据提取同样由两名研究者独立使用标准化、预试用提取表完成，内容包括文献信息、综述特征、纳入原始研究数量、样本量、研究人群/场景、干预方式、对照措施及结局数据。对于死亡率，优先提取各综述报告的风险比（risk ratio, RR）及95%置信区间（confidence interval, CI）。若单项综述针对不同血液净化方式报告多个死亡率估计值，则分别提取并保留。
2.5. Statistical analysis
研究评估了纳入系统综述/Meta分析之间原始研究的重叠程度，使用校正覆盖面积（corrected covered area, CCA）公式计算。CCA可反映不同综述共享原始研究的程度；值越高，重叠越明显。由于研究重叠可能导致重复计数，因此未进行“Meta分析的Meta分析”作为主要合并方法，而是采用结构化叙述性综合，并按结局进行分组总结。对纳入综述报告的效应量、样本量及异质性进行森林图展示。未进行合并估计的叙述性综述，则按作者报告的方向和统计学显著性进行总结。另对AMSTAR 2评价为低或极低信度的综述进行描述性敏感性分析，并按不同血液净化策略开展模态分层综合。
2.6. Methodological quality assessment
纳入综述的方法学质量采用AMSTAR 2工具评价，共16项条目，整体信度分为高、中、低和极低。结果显示，多数综述的方法学信度偏低。偏倚风险则采用ROBIS工具，从相关性、研究纳入标准、研究识别与选择、数据收集与研究评价、综合与结果等阶段进行判定，并形成总体偏倚风险判断。
2.7. Assessment of the certainty of evidence
主要结局死亡率的证据确定性采用GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）框架评价，依据偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚等维度进行降级；在大效应、剂量—反应关系或残余混杂不足以解释结果时可考虑升级。总体证据确定性分为高、中、低和极低。
3. Results
3.1. Results of the search
初始检索获得701篇研究，去重后剩余545篇。标题和摘要筛选排除497篇，48篇进入全文评估，最终42篇符合纳入标准并进入分析。
3.2. Study characteristics
纳入的42项系统综述/Meta分析中，39项为传统系统综述/Meta分析，3项为网络Meta分析（network meta-analysis, NMA）。发表时间跨度为2007年至2026年，且近年发表数量明显增多。每项综述纳入的原始研究数为4至60项，样本量为194至28,291例不等。多数综述基于随机对照试验（randomized controlled trial, RCT），部分也纳入队列研究或其他对照研究。涉及的血液净化策略高度异质，包括PMX-HP、血液灌流、血液滤过、连续血液净化或EBP、RRT、TPE、CPFA、血液吸附装置及多模态网络比较。最常见结局为死亡率，同时还涉及器官功能障碍、SOFA评分、APACHE II评分、血流动力学参数、炎症生物标志物/细胞因子及ICU住院时间等。
为反映脓毒症定义演变，研究按证据时代进行描述性分类：SIRS基础/Sepsis-2前期、Sepsis-2主导过渡期，以及受Sepsis-3影响的现代时期。该分类仅依据综述发表背景进行描述，不假定同一综述中的全部原始研究使用相同诊断标准。
3.3. Study overlap
42项综述共报告原始研究出现次数632次，其中去重后唯一原始研究为419项。CCA为1.24%，提示原始研究重叠程度较轻；排除NMA后的CCA为1.31%，说明NMA的纳入未明显改变重叠程度。
3.4. Study quality assessment
AMSTAR 2评估显示，42项综述中仅3项为高质量、2项为中等质量，21项为低质量，16项为极低质量。常见未满足条目包括方案注册/预先方法、纳入研究资金来源报告、全面检索策略、对异质性的充分解释、使用合适的偏倚评估方法、报告综述自身利益冲突以及在解释结果时考虑偏倚风险等。
ROBIS评估中，所有综述在阶段1（相关性）均为低风险。阶段2中，各域总体以低风险为主，但仍存在一定比例高风险或不明确判断。阶段3总体偏倚风险中，50%为低风险，50%为高风险。GRADE对死亡率的总体证据确定性评定为低，主要因偏倚风险、不一致性和发表偏倚而降级，间接性和不精确性未降级。
3.5. Overall effects on mortality
总体上，EBP与死亡率之间的关联多朝向获益方向，但效应大小和统计显著性差异较大。在提取的40个死亡率效应估计中，22个显示死亡率显著下降，RR范围为0.33至0.87。较大的相对风险下降见于部分研究，其余多项估计亦提示获益且95% CI不跨越无效线。然而，也有相当一部分结果不显著，95% CI跨越1.0，且部分研究置信区间较宽，提示估计不精确或证据有限。总体来看，血液净化可能降低脓毒症死亡率，但不同综述与不同技术之间存在明显异质性。
3.6. Effects across blood purification modalities
按技术分层后，不同EBP模式的结果差异明显。对未特定命名的血液净化，部分Meta分析提示死亡率降低，另一些则无明确差异。对于CVVH，证据不一致，少数研究显示获益，另一些未见明确效果。对血液吸附装置（hemoadsorption devices, HAD），多数综述提示死亡率下降，但仍有研究结果不精确。对HVHF/PHVHF，整体结果以不显著或接近无效为主，仅少数小型Meta分析显示降低死亡率。PMX-HP方面，多项Meta分析均提示死亡率下降，是方向最为一致的方式之一，但也有研究与无效应相容，且部分结果非常不精确。RRT的证据异质性较高，少数研究显示显著获益，而更多研究未见明确差异。TPE的多数Meta分析提示死亡率降低，整体信号相对积极。CytoSorb结果则较不一致，部分研究提示获益，更多研究未见明确效果。总体而言，PMX-HP与TPE常与较低死亡率相关，但由于各研究间不一致和不精确性，仍需谨慎解读。
3.7. Findings from network meta-analyses
纳入的3项NMA因同时整合直接与间接证据并给出治疗排序，故单独总结。总体上，HA330和PMX-HP与标准治疗相比最稳定地关联于较低死亡率；部分NMA中血浆置换亦表现出显著获益，并排名靠前。另有NMA提示标准容量CVVH可能与较高死亡率相关。然而，各NMA排序并不完全一致，且多项比较置信区间较宽，因此这些结果更适合作为假设生成性证据，而非技术优越性的定论。
3.8. Subgroup analysis
按死亡时间点进行描述性分层后，28天死亡率是最常报告且相对可比的终点。在28天死亡亚组中，多数估计仍倾向于支持血液净化，其中部分研究达到统计学显著。按技术看，显示显著获益的研究多涉及混合EBP策略、RRT或PMX-HP，而HVHF相关研究则接近无效。对重症脓毒症或脓毒性休克人群的分层总结显示，部分关于HVHF、PMX-HP、血液灌流和TPE的综述报告了显著降低死亡率，但CVVH、CBP、CPFA、RRT、CytoSorb及部分PMX-HP综述仍属不确定结果。
仅纳入RCT的敏感性分析后，部分综述仍提示死亡率下降，但总体结果较整体证据更不一致，尤其是PMX-HP：有些RCT综述支持其获益，而另一些并未显示明确降低死亡率。这提示总体中较为积极的信号可能部分受混合设计研究影响。
3.9. Adverse events and safety
由于不良事件定义、监测方式和报告方式差异较大，无法进行定量合并，仅作叙述性总结。42项综述中仅7项报告了不良反应，主要分为器械相关和患者相关。PMX-HP可见滤器堵塞/回路凝固等器械相关不良事件；血液灌流可见发热。患者相关不良事件多见于HP，包括过敏反应、低血压和心动过速；HVHF则可见低体温和低磷血症。感染、血液学异常及出血并发症亦有报道，CytoSorb可见血小板减少等。
4. Discussion
本研究纳入2007年至2026年发表的42项系统综述/Meta分析，覆盖PMX-HP、HP、HVHF、CBP/EBP、RRT、TPE、CPFA及CytoSorb等多种EBP方式。死亡率是最稳定报告的临床终点。总体上，多数Meta分析的点估计倾向于支持EBP优于常规治疗，但不同方式和综述之间效应大小并不一致，且统计学显著性不均衡。从定性角度看，PMX-HP在综述层面呈现出较一致的低死亡率方向，而RRT相关策略最接近无效应。不过，由于总体证据确定性较低，这种表面一致性不能视为确证性生存获益证据。除死亡率外，研究还常涉及器官功能、血流动力学及炎症生物标志物，这些结果可能部分反映介质清除与更广泛免疫调节效应。安全性结局在综述中报告较少，且难以合并，限制了临床判断。
该伞式综述的重要特点是按技术进行分层综合，便于比较不同技术的临床意义。尽管这些干预常被统称为血液净化，但其治疗靶点和清除机制并不相同：PMX-HP主要吸附内毒素；血液灌流和血液吸附取决于灌流器或膜材料，可清除更广泛介质；HVHF/PHVHF通过对流清除增强溶质转运；TPE通过置换血浆去除循环介质并可能补充保护性血浆成分；CPFA则结合血浆分离与吸附。因此，简单合并所有EBP方式可能掩盖真正的技术差异。
结果还应放在脓毒症血液净化研究的时间演变背景中理解。早期研究主要聚焦高容量血液滤过，依据是增强对流清除可降低炎症介质；2010年代以后，研究逐渐扩展至更复杂或更靶向的策略，如CPFA、血液灌流、血浆置换和内毒素吸附；近年则更多关注吸附技术与网络Meta分析比较。这一演变使跨技术比较受到脓毒症定义、患者选择、启动时机、治疗强度和共同干预等多重差异影响。与此同时，SIRS/Sepsis-2向Sepsis-3过渡，以及抗菌、复苏和血流动力学支持策略的变化，也可能改变基线死亡风险并影响EBP的边际效应。
对PMX-HP的解释尤其需要谨慎。尽管一些早期Meta分析和亚洲人群研究提示其获益，但该证据必须结合EUPHRATES试验理解。该大型随机试验在总体端毒素性脓毒性休克人群中未显示28天死亡率显著改善，与部分综述的积极信号形成张力。虽然事后分析提示内毒素表型更明确的患者可能更获益，但这仍属假设生成性证据，支持按表型进行解释，而非在未选择人群中常规使用。试验序贯分析也提示，早期小样本试验和重复Meta分析可能高估了其生存获益。因此，PMX-HP应被理解为具有相对一致的综述层面获益趋势，但并非已被证实可降低死亡率。
死亡率终点的异质性也是解释困难的重要来源。研究中死亡结局可表现为ICU、院内、28/30天、60/90天或最长随访死亡，不同时间窗并不等价。对于脓毒症血液净化而言，28天或30天全因死亡率通常更具决策相关性，因为它更贴近早期调节失衡宿主反应的治疗窗口，也较少受出院制度影响；而ICU/院内死亡率易受床位流转、转出政策等非治疗因素影响；更长期随访死亡则可能受到后续并发症、康复轨迹及非脓毒症风险的干扰，从而稀释早期治疗效应。因此，按28天死亡率分层有助于提高可比性，但并不能消除病例构成、启动时机、治疗时长及合并治疗差异所致的异质性。
进一步看，重症脓毒症/脓毒性休克亚组中总体仍多朝有利方向，但不同模式和设计之间仍不一致，说明仅凭疾病严重程度不足以识别稳定响应人群。RCT敏感性分析亦削弱了总体结论的确定性，特别是PMX-HP在仅RCT证据下结论并不统一，提示混合设计研究可能放大了积极信号。观察性研究尤其容易受到适应证偏倚和残余混杂影响，因为血液净化往往更常用于更重症、AKI、容量超负荷或顽固炎症患者。未来研究应前瞻性评估内毒素活性、感染源、炎症/免疫表型、AKI状态及干预时机等预设效应修饰因素。
本研究亦存在局限：其一，脓毒症表型、干预时机、治疗强度、持续时间及合并治疗差异较大；其二，尽管CCA提示重叠轻微，但不能完全忽略部分关键试验的重复出现；其三，不良事件报告稀少且不一致，难以进行合并分析；其四，仅纳入英文和中文文献，不能排除语言偏倚。
5. Conclusion
总体而言，本伞式综述整合了脓毒症EBP的综述级证据。死亡率估计总体倾向于支持EBP优于常规治疗，其中PMX-HP的有利方向相对更一致，而RRT基策略通常最接近无效应，其他方式则更为波动。但这一结论受到明显临床与方法学异质性、原始研究重叠以及纳入证据总体质量偏低的限制。未来研究应优先开展样本量充分、方案标准化、并预设临床相关效应修饰因素的随机试验，并结合更高质量的证据综合，以支持按技术与脓毒症表型进行更精准的决策。
