冈比亚冈比亚按蚊（Anopheles gambiae）类群内观察到的独特适应性遗传印迹

《Research and Reports in Tropical Medicine》：Distinct Genetic Footprint of Adaptation Observed Within Anopheles gambiae Taxa from The Gambia

　　

目的：新出现的证据表明，在撒哈拉以南非洲疟疾的主要媒介——冈比亚按蚊复合体（Anopheles gambiae s.l.）中存在新的或未分类的分类单元。这些新谱系对标准媒介控制工具的响应和/或对选择压力的适应目前尚不清楚，凸显了进一步表征的必要性。研究人员进行了全基因组选择性扫描（GWSS）分析，以获得关于冈比亚按蚊Bissau分子型（以下简称“Bissau”）本地适应的基因组见解，这是近期在冈比亚发现的一个分类单元。结果：在Bissau中处于选择下的基因组区域主要编码与杀虫剂代谢抗性机制相关的基因家族集群，特别是Cyp6aa/Cyp6p、Cyp9K和Gste。值得注意的是，在Bissau的2R染色体臂上检测到了胆碱乙酰转移酶基因的选择信号。在姐妹分类单元An. coluzzii中，明显的两个独特选择信号与E-泛素蛋白和N-乙酰转移酶基因重叠。这些独特的基因需要进一步的功能验证和监测，以确认它们作为靶标抗性分子标记的潜在作用。横跨嗅觉受体（OR）基因集群的选择性清除也是Bissau独有的。OR区域的二倍体基因型聚类揭示了具有低杂合性和非 synonymous（非同义）突变的六个群体，表明对宿主寻找和栖息地选择等基本生物学特征的本地适应。单倍型聚类分析排除了OR等位基因的适应性共享，描绘了Bissau种群中化学感受感知正在进行的独立进化。相反，在编码代谢抗性基因的区域，An. gambiae s.s和Bissau之间存在明显的适应性等位基因共享，这可能促进了杀虫剂抗性在分类单元间的传播。结论：冈比亚按蚊复合体中正在进化出共有的和分类单元特异性的选择特征，需要进一步的研究和监测以指导有针对性的媒介控制工作。

疟疾依然是全球公共卫生的重大挑战，其传播动态受到病媒基因组的复杂适应机制及其对现有防控策略的防御能力的严重影响，特别是在对杀虫剂产生抗性的背景下。在此背景下，冈比亚按蚊物种复合体作为撒哈拉以南非洲地区的主要疟疾媒介，其本地生态适应性一直受到广泛关注。以往研究表明，按蚊通过积累和固定有益的等位基因来适应多样化的环境，而携带这些等位基因的基因组区域会产生明显的选择信号或选择性清除，从而为了解媒介的群体遗传分化与杀虫剂抗性提供关键线索。然而，对于近期重新浮现和新发现的按蚊隐存分类单元（例如尚未得到充分表征的冈比亚Bissau分子型），其在标准媒介控制工具干预下的响应机制及具体通过何种适应轨迹面对选择压力尚未被阐明。为填补这一知识空白，本研究基于本地蚊群基因流动及平行进化机制的假设开展了深入探索。此成果已发表在《Research and Reports in Tropical Medicine》。

在关键技术方法方面，研究数据来源于冈比亚按蚊1000基因组计划AG1000G第3阶段（Ag3），队列包含于2011至2021年间在冈比亚各地采集的2658只冈比亚按蚊复合体样本。研究人员运用了三项核心基于单倍型统计方法的全基因组选择扫描（GWSS）模型：H12统计量、综合单倍型得分（iHS）及跨群体长单倍型纯合度（XP-EHH），以捕获近期的正向选择信号。同时结合固定指数（F_st）、主坐标分析（PCoA）及统一流形逼近与投影（UMAP）解析种群结构，并使用高效算法进行单倍型聚类及基于血缘同一的精细化分析来推断基因流动事件的共享祖先片段。

研究结果包含以下几个维度。关于“冈比亚按蚊复合体种群间遗传相关性”的探究得出：血缘同一分析表明，Bissau与An. gambiae s.s.存在强 Genome-wide 相关性与持续的基因互换。针对“杀虫剂代谢抗性路径基因的选择特征”研究得出：基因组扫描识别出受强选择压力的多个细胞色素P450家族基因（特别是Cyp6与Cyp4家族）及Gste基因簇，同时在Bissau群体中发现罕见的胆碱乙酰转移酶基因出现强选择信号，表明在应对杀虫剂选择时存在分化但重叠的代谢适应机制。而“免疫反应途径基因的选择特征”揭示：iHS分析在Bissau和其他分类单元中检测到了一系列先天免疫基因（如GPRNP1、GPXH2）处于强选择下，证明了免疫响应可作为媒介进化的额外驱动力。“介导感觉受体路径的基因选择特征”显示：化学感受基因（特别是嗅觉受体ORs）在Bissau中发生了高频的非同义突变和低杂合度的二倍型聚类，这强烈表明其在宿主寻觅等化学感受适应上正经历着独立进化。对于“Bissau与An. gambiae s.s.间的适应性基因流动”，通过单倍型聚类及F_st分析证实，二者在代谢抗性基因位点存在高度的基因渗入与共享，暗示杀虫剂抗性等位基因可以跨越种间壁垒在同域分布群体间传播。

在讨论部分，研究人员总结并深入剖析了冈比亚按蚊复合体内进化演变中的选择印迹特征。研究结论翻译如下：本研究构成了一个涵盖针对杀虫剂及非杀虫剂抗性基因的清除选择模式和基因流动的综合扫描。主要发现是，冈比亚的冈比亚按蚊姐妹种表现出不同的杀虫剂抗性机制，一些抗性基因在一个分类单元中受到选择，而在其他单元中则无法检测到。此外，该研究验证了该地区先前检测到的关键杀虫剂抗性基因的存在，并揭示了出现新型杀虫剂抗性标记的可能性。事实上，需要表型关联分析和实验性功能验证来支持这些选择印迹中的遗传变异在诸如杀虫剂抗性等适应过程中的关联性。在新型分类单元Bissau中，与感知相关的基因，以及在杀虫剂抗性、免疫系统和寄生虫发育中发挥作用的基因（特别是通常与针对疟原虫的黑化反应相关的CLIP14）受到选择，这要求对该物种及其在远西非寄生虫-病媒相互作用和疟疾传播动力学中的作用进行深入的生物学调查。这项工作在推进我们对新型疟疾媒介基因组结构和进化的理解方面迈出了重要一步，有望为冈比亚的病媒控制工作提供参考。