《Vascular Health and Risk Management》：Lipidomic Profiling and Biological Aging in Patients with Coronary Microvascular Dysfunction
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背景：冠状动脉微血管功能障碍（CMD）常见于无 epicardial 冠状动脉狭窄的胸痛患者，CMD 与不良预后相关但其病因尚不清楚。目的：在本研究中，研究人员旨在探讨脂质组异常、生物衰老与 CMD 的关联。方法：研究人员连续纳入 43 例造影显示无 epic
背景：冠状动脉微血管功能障碍（CMD）常见于无 epicardial 冠状动脉狭窄的胸痛患者，CMD 与不良预后相关但其病因尚不清楚。目的：在本研究中，研究人员旨在探讨脂质组异常、生物衰老与 CMD 的关联。方法：研究人员连续纳入 43 例造影显示无 epicardial 冠状动脉狭窄的胸痛患者。CMD 通过冠状动脉造影衍生的微血管阻力指数（caIMR）>25 定义。靶向脂质组学图谱定量了 781 种脂质。PhenoAge 由临床参数计算而得。利用机器学习筛选脂质组数据与临床特征以识别候选生物标志物。结果：CMD 组共 25 例患者，平均 caIMR 为 34.0（四分位距[IQR]，31.0–36.5），对照组为 23.0（IQR，19.0–24.5）。CMD 患者 PhenoAge 显著更大（61 vs 52，p = 0.002）。CMD 患者中有 48 种脂质物种失调，主要属于三酰甘油（TAG）。PhenoAge、甘油三酯葡萄糖指数、高血压、TAG47:2-FA14:0、TAG48:4-FA18:1 以及磷脂酰胆碱（18:1/20:3）是 CMD 的独立危险因素。与传统临床因素单独比较，整合失调脂质可显著改善 CMD 预测（曲线下面积，0.94 vs 0.86，p < 0.05）。结论：PhenoAge 加速与脂质组失调与 CMD 相关。未来需要更大规模研究与外部验证。
该研究发表于《Vascular Health and Risk Management》。目前，近半数胸痛患者冠状动脉造影显示为无阻塞性冠状动脉疾病，其中相当一部分存在冠状动脉微血管功能障碍（CMD），这类患者未来发生不良心血管事件的风险明显升高。然而，由于对 CMD 的病因理解有限且缺乏靶向治疗手段，其管理仍具挑战性。传统血脂参数如低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）不足以刻画脂质代谢过程的复杂性，而内皮功能障碍作为泛血管疾病的共同特征，与生物衰老之间存在双向互作关系，但生物衰老与 CMD 的具体关联尚未被探索。在此背景下，研究人员开展了一项横断面研究，连续招募无心外膜冠状动脉狭窄的胸痛患者，采用冠状动脉造影衍生的微血管阻力指数（caIMR）评估冠状动脉微血管功能，并整合机器学习与脂质组学图谱，探讨脂质代谢特征、生物衰老与 CMD 之间的关联，以期深化对 CMD 病因的理解并识别精准诊疗的生物标志物。研究发现 CMD 患者普遍存在 PhenoAge 加速与 TAG 富集的脂质组失调特征，将脂质组学数据与传统临床因素整合可显著提升 CMD 的预测效能，这一发现为 CMD 的病理生理机制提供了新的见解与潜在的诊断策略。
为开展本研究，研究人员采用的主要关键技术方法如下：研究队列来源于2023年至2024年在上海老年医学中心连续招募的43例稳定型心绞痛且冠状动脉造影无冠状动脉狭窄的患者；采用 FlashAngio 软件计算 caIMR 以定义 CMD（caIMR >25）；采集空腹血浆进行靶向脂质组学分析，定量781种脂质物种并通过质控筛选后留存691种进行 log10 转换与 Z-score 标准化；基于白蛋白、碱性磷酸酶、ln(C反应蛋白)、肌酐、HbA1c、淋巴细胞百分比、平均红细胞体积、红细胞分布宽度及白细胞计数等临床生化指标计算 PhenoAge 及其加速量；构建随机森林（RF）、支持向量机（SVM）与极端梯度提升（XGBoost）三种机器学习模型并进行50轮5折交叉验证以优化超参数与评估性能，采用 SHAP 值解释特征贡献；并行开展200轮 LASSO 回归与正交偏最小二乘判别分析（OPLS-DA）筛选稳健脂质特征，最终将满足多重筛选标准的脂质与临床因素纳入单变量与多变量 logistic 回归模型以识别独立危险因素；统计层面采用 DeLong 检验比较曲线下面积（AUC），采用限制立方样条展示非线性关联，采用1000次 Bootstrap 重抽样进行校准绘图与临床影响曲线评估。
Baseline Characteristics
研究人员对43例患者进行分组，其中 CMD 组25例（caIMR >25），对照组18例（caIMR ≤25）。结果显示 CMD 组男性比例更高（78.6% vs 40.0%，p = 0.011），高血压患病率更高（60.7% vs 26.7%，p = 0.033），空腹血糖与甘油三酯葡萄糖（TyG）指数显著升高（均 p < 0.05），而常规血脂参数与他汀使用情况两组间无显著差异。CMD 组平均 caIMR 为34.0（IQR，31.0–36.5），显著高于对照组的23.0（IQR，19.0–24.5）（p < 0.001）。
Lipidomic Features
经多重比较校正后，研究人员在两组间鉴定出48种差异丰度的脂质物种（错误发现率 < 0.05），其中36种（75%）为三酰甘油（TAG），且在 CMD 组中均显著升高；其余下调脂质包括胆固醇酯（CE）2种、鞘磷脂（SM）3种、磷脂酰胆碱（PC）3种及烯基磷脂酰乙醇胺（PE(P)）4种。进一步分析碳链总长与双键数发现，二酰甘油（DAG）与 TAG 尤其长链高不饱和种类与 CMD 风险增加相关，而烷基磷脂酰乙醇胺（PE(O)）、PE(P) 与 SM 则与 CMD 风险降低相关。
PhenoAge
CMD 组中位 PhenoAge 为61，对照组为52（p = 0.002），CMD 组 PhenoAge 加速量显著更大，78.4%的 CMD 患者存在生物衰老加速，而对照组无一例出现。结果表明 CMD 患者伴随显著的生物衰老加速现象。
Selection of Candidate Biomarkers
在三种机器学习模型中，XGBoost 表现最优（AUC 0.71，准确率0.68）。基于 SHAP 值排序，前15位预测因子包括 PhenoAge、TyG 指数、淋巴细胞计数、高密度脂蛋白胆固醇及11种脂质物种，且 PhenoAge 与 SHAP 值呈显著正相关（R=0.75，p 值参见原文）。结合 LASSO 回归筛选频率与 OPLS-DA 的变量投影重要性（VIP）>1 的标准，多变量 logistic 回归确定 PhenoAge、TyG 指数、高血压、PC(18:1/20:3)（保护性）、TAG47:2-FA14:0 与 TAG48:4-FA18:1 为 CMD 的独立危险因素。限制立方样条显示当 PhenoAge 超过60或 TyG 指数超过8.57时，CMD 的比值比（OR）开始大于1。
Model Performance
研究人员比较了仅含临床因素的模型与整合脂质物种及临床因素的联合模型，联合模型判别能力显著更优（AUC：0.94 [95% CI，0.91–0.98] vs 0.86 [95% CI，0.78–0.96]；p < 0.05），校准曲线更接近理想预测线，临床影响曲线显示在多数风险阈值下联合模型带来更大的净获益。
讨论部分总结：研究人员指出 CMD 常发生于缺血伴非阻塞性冠状动脉疾病（INOCA）人群中且与不良预后相关，但其功能与结构改变机制尚未完全明确，目前评估依赖有创或造影手段，亟需微创评价方法。PhenoAge 作为基于常规血液的复合生物年龄指标，在本研究中首次揭示其与冠状动脉微循环障碍的特异性关联，反映血管衰老与内皮功能障碍及炎症释放之间的恶性循环，对照组无 PhenoAge 加速表明其可能是血管脆弱性的敏感指标。脂质组学显示 CMD 患者以 TAG 为主的脂质失调与富含不饱和脂肪酸的氧化损伤相关，而 PE 类等具有抗氧化与膜稳定作用的脂质与风险降低相关，超越了传统血脂参数的价值。TyG 指数作为胰岛素抵抗标志同样在 CMD 组中升高，共同构成受损的心代谢环境。研究人员也承认本研究为单中心小样本探索性研究，存在性别分布不均衡、未行激发试验、单时间点采样、横断面设计无法推断因果及未系统收集性激素等局限，未来需在更大规模多中心队列中验证生物标志物并探索靶向干预。
结论部分原文翻译如下：
本研究表明加速的生物衰老与 CMD 存在关联，并描绘了一种以 TAG 富集为特征的 CMD 特异性、假设生成的脂质组学特征。将脂质组学生物标志物与临床因素整合可改善 CMD 诊断。未来研究应验证这些生物标志物，并探索靶向干预措施以减轻微血管衰老与脂质介导的内皮损伤。
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