综述：乳腺癌腋窝手术后神经病理性疼痛患病率：一项系统评价和荟萃分析

《Clinical Breast Cancer》：Neuropathic pain prevalence after axillary procedures in breast cancer: a systematic review and meta-analysis

　　

背景：随着乳腺癌生存率的提高，管理乳腺癌患者的长期并发症变得越来越重要。乳腺癌手术后慢性疼痛影响20-60%的患者，其中30-68%本质上是神经病理性疼痛（neuropathic pain, NP）。然而，关于神经病理性疼痛确切患病率的文献存在空白，特别是关于乳腺癌患者的手术腋窝操作。目的：本系统评价和荟萃分析旨在调查腋窝操作后神经病理性疼痛的患病率，包括腋窝淋巴结清扫（axillary lymph node dissection, ALND）和前哨淋巴结活检（sentinel lymph node biopsy, SLNB）。方法：研究人员检索了Embase、Medline和Web of Science电子书目数据库，从建库至2025年2月。定义了纳入和排除标准，以纳入报告乳腺癌患者腋窝操作后神经病理性疼痛患病率的研究。进行荟萃分析以量化合并患病率。结果：总体而言，15项研究符合纳入标准，其中14项纳入荟萃分析，共包含2725名患者。荟萃分析估计腋窝操作后神经病理性疼痛的合并患病率为22.6%（95%置信区间[CI]：15.5 – 30.6）。针对ALND（10项研究，1253名患者）和SLNB（5项研究，860名患者）的荟萃分析分别显示估计合并患病率为26.9%（95% CI：17.1 – 37.9）和18.8%（95% CI：10.5 – 28.5）。结论：大约五分之一的乳腺癌患者在腋窝手术后出现神经病理性疼痛，ALND后的发生率高于SLNB。

INTRODUCTION
乳腺癌是全球重大健康问题，2022年新增病例超过230万。治疗和早期检测的进步显著提高了生存率，例如美国5年相对生存率从1975年的76%升至目前的93%，长期生存指标也有类似改善。然而，随着生存率提高，长期治疗相关并发症的管理日益受到关注，包括慢性疼痛，其影响20-60%的乳腺癌幸存者。慢性疼痛显著影响生活质量、医疗成本和就业。乳腺癌手术后慢性疼痛常被称为乳房切除术后疼痛综合征，其中30-68%为神经病理性疼痛（NP），表现为刺痛、放射痛或灼痛，常伴有感觉异常和皮肤感觉减退或过敏。手术中易受损的神经是肋间臂神经（intercostobrachial nerve, ICBN），其易因医源性创伤（如横断、挫伤、牵拉或瘢痕形成）导致NP。区分NP与伤害性疼痛对有效管理至关重要，因为NP需要特定的非手术策略（药物和非药物）及不同的手术方式如靶向肌肉再神经支配。既往研究主要关注乳腺癌手术与慢性疼痛的关联，但较少探讨腋窝淋巴结清扫（ALND）和前哨淋巴结活检（SLNB）等腋窝操作与NP的关系。本系统评价旨在调查腋窝淋巴结操作后NP的患病率，考虑乳腺癌治疗的进展和对机制导向疼痛管理策略的日益重视。

METHODS
文献检索（Literature search）：本研究遵循系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南进行。检索Medline、Embase和Web of Science电子书目数据库，时间从建库至2025年2月25日，完整检索策略见附录。
研究选择（Study selection）：由两位作者独立进行标题和摘要筛选，随后进行全文筛选。纳入标准：报告乳腺癌相关ALND和/或SLNB后3个月及以上NP患病率的研究。排除标准：年龄小于18岁、动物研究、非英文文章、综述、病例报告/系列、社论、专家意见和会议摘要，以及数据无法准确提取的研究。筛选分歧通过讨论解决，必要时由第三位作者裁决。
数据提取和质量评估（Data extraction and quality assessment）：使用数据收集表提取信息，包括发表类型、年份、国家、乳腺癌手术类型、腋窝操作类型（ALND或SLNB）、癌症分期、附加治疗、随访时间、样本量、NP患者数及评估方法。改良根治性乳房切除术归入ALND组。主要结局为腋窝操作后NP患者比例；若研究在多个时间点报告，采用最长随访数据；若同一数据集有多个报告，采用相同原则。次要结局包括按操作类型分层的NP患病率、ALND与SLNB的比值比或其他风险比较，以及NP患病率随时间变化趋势。使用美国国立卫生研究院（NIH）研究质量评估工具进行质量评分，证据强度采用Jovell和Navarro-Rubio分类。
统计分析（Statistical analysis）：生成森林图展示NP患病率及其95%置信区间（CI）。若研究功能不全相同，采用随机效应模型，通过R studio中“metaprop”函数进行Freeman-Tukey双反正弦变换以估计合并患病率。研究间异质性采用卡方检验评估，双侧p<0.05视为显著，I²值按Cochrane指南解释。若预期存在高偏倚风险，则进行附加分析。

RESULTS
研究筛选共获得2201篇文章，去除重复后1281篇进行标题和摘要筛选，另通过参考文献筛选获得5篇。最终15篇文章符合标准，其中10项为观察性研究，5项为随机对照试验（RCT）。8项研究主要评估慢性疼痛和/或NP患病率，其余研究旨在调查预防策略或风险因素。Mustonen等研究仅纳入ICBN损伤确认的参与者，可能导致NP患病率高估，因此进行亚组分析。Fontes等研究因与Pereira等研究为同一患者数据集的较短随访，故排除于患病率计算外。纳入研究特征如表1所示，NIH质量评分见附录。
神经病理性疼痛患病率（Prevalence of neuropathic pain）：对14项研究（2725名患者）进行荟萃分析，腋窝操作后NP合并患病率为22.6%（95% CI: 15.5 – 30.6）。按操作类型分层：ALND（10项研究，1253名患者）合并患病率为26.9%（95% CI: 17.1 – 37.9）；SLNB（5项研究，860名患者）合并患病率为18.8%（95% CI: 10.5 – 28.5）。排除Mustonen等研究后，亚组分析显示所有腋窝操作、ALND和SLNB的NP患病率分别为19.3%（95% CI: 15.9 – 22.8）、22.9%（95% CI: 18.9 – 27.2）和13.9%（95% CI: 8.8 – 19.6）。
风险比较（Risk comparisons）：4项研究直接比较ALND与SLNB的NP患病率，其中1项显示ALND是显著风险因素（p<0.05），2项未显示差异，另1项在1年随访时ALND显著（校正比值比[OR]: 2.75; 95% CI: 1.34 – 5.63），但3年时不显著（校正OR: 1.59; 95% CI: 0.82 – 3.07）。无研究报告乳腺癌手术类型（不同乳房切除术与保乳手术[BCS]）或腋窝操作对NP的附加影响。
神经病理性疼痛随时间变化（Neuropathic pain over time）：两个患者数据集（涉及3项研究）在多个随访时间点评估NP。Andersen等观察所有腋窝操作患者NP患病率从6个月（15.5%）略降至1年（13.5%）。Fontes等和Pereira等对同一数据集的研究发现，1年、3年和5年时所有腋窝操作患者的NP患病率分别为21.7%、23.2%和16.3%；ALND组分别为34.6%、30.1%和22.2%；SLNB组分别为14.7%、19.5%和13.2%。

DISCUSSION
本研究首次通过系统评价和荟萃分析量化乳腺癌患者腋窝手术后NP患病率，发现约五分之一的患者受影响，ALND后高于SLNB。这些结果将NP从一般慢性疼痛中区分出来，提供了更精确的疾病负担估计（所有腋窝操作19.3%、ALND 22.9%、SLNB 13.9%），优于既往对慢性疼痛的汇总（35%）。NP的可能原因是ICBN损伤，ALND因手术侵入性更大而增加损伤风险，SLNB亦可能因前哨淋巴结靠近ICBN而损伤该神经。无研究直接报告乳腺手术类型对NP的附加影响，但部分研究探讨了乳房切除术与BCS的差异，仅1项显示乳房切除术优于BCS，另3项无统计学差异。关于时间趋势，NP患病率总体随时间下降，但长期随访中仍有相当比例患者持续受影响。本研究局限性包括：仅14项研究纳入分析，因多数研究未区分ALND与SLNB的NP患病率，故无法进行充分比较；部分研究评估预防策略可能低估患病率；Mustonen等研究因仅纳入ICBN切除患者导致高估，去除后异质性明显降低（I²从95%降至72%等），研究者认为去除后结果（19.3%、22.9%、13.9%）更接近真实患病率；多种筛查工具（如Douleur Neuropathique 4, DN4；DN4访谈版；自我报告利兹神经病理性症状和体征评估, S-LANSS；ID-pain；疼痛检测问卷, PD-Q）可能遗漏10-20%临床诊断病例，国际疼痛研究协会神经病理性疼痛特殊兴趣小组（NeuPSIG）推荐结合临床检查、病史和诊断试验的综合策略。未来研究需标准化评估方法，如使用DN4筛查，以更好区分NP与其他慢性疼痛类型，促进针对性治疗（如靶向肌肉再神经支配）和非手术策略的发展，最终减少NP对患者生活质量的影响。