《Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia》：Treatment modalities and the impact of granulocyte colony-stimulating factor in AML patients treated with venetoclax and azacitidine: A DATAML registry study
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摘要阿扎胞苷-维奈克拉（AZA-VEN）已成为老年或不适合化疗的急性髓系白血病（AML）患者的标准治疗。虽然注册试验显示中位总生存期（OS）为14.7个月，但大多数真实世界研究未能重现这一结果。研究人员分析了DATAML注册研究中199例接受AZA-VEN治疗
摘要阿扎胞苷-维奈克拉（AZA-VEN）已成为老年或不适合化疗的急性髓系白血病（AML）患者的标准治疗。虽然注册试验显示中位总生存期（OS）为14.7个月，但大多数真实世界研究未能重现这一结果。研究人员分析了DATAML注册研究中199例接受AZA-VEN治疗的患者的治疗模式、不良事件、缓解及结局。中位年龄为75.6岁，48.7%的患者为继发性AML（11%为骨髓增殖性肿瘤后）；11.7%患有另一种癌症，9%曾因既往骨髓增生异常综合征接受过AZA治疗。细胞遗传学风险为中等（55.8%）或不良（43.7%）。最常见的基因突变为ASXL1（33%）、TET2（27%）、TP53（26%）、RUNX1（24%）和SRSF2（24%）。39.4%的患者在第一周期以门诊形式进行治疗。中位周期数为4，37%的患者接受了超过6个周期。在6个周期后，55%的患者减量或缩短疗程归因于VEN，43%归因于AZA。完全缓解（CR）加伴血液学不完全恢复的CR（CRi）率为58.5%，第30天死亡率为3%。中位OS为8.9个月。分子预后风险评分（mPRS）和精细化欧洲白血病网2024（ref-ELN2024）分类与缓解和OS显著相关。在CR/CRi患者中，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的使用与改善的OS显著且独立相关（中位OS，未使用G-CSF为10.1个月，使用G-CSF为20.3个月；p=0.001）。在外部队列中，G-CSF也与改善OS的趋势相关。在真实世界临床实践中，通常选择具有更严重特征的患者接受AZA-VEN治疗，这可能解释次优的结局。应在AZA-VEN治疗的患者中前瞻性探索G-CSF。
论文解读：维奈克拉联合阿扎胞苷治疗急性髓系白血病的真实世界研究——治疗模式与G-CSF的影响
**研究背景**
急性髓系白血病（AML）是一种异质性极强的血液系统恶性肿瘤，尤其在老年或不适合强化化疗的患者群体中，治疗选择长期受限。近年来，靶向治疗的发展显著改变了这一局面。BCL-2抑制剂维奈克拉（VEN）联合去甲基化药物阿扎胞苷（AZA）已成为此类患者的标准治疗方案。VIALE-A关键性III期临床试验证实，AZA-VEN方案相比AZA单药，显著提高了完全缓解（CR）率（36.7% vs 17.9%）及CR伴血液学不完全恢复（CRi）率（66.4% vs 28.3%），并将中位总生存期（OS）延长至14.7个月。然而，后续大量真实世界研究未能重现这一优异的生存数据，中位OS普遍在10个月左右，甚至更低。这种差异可能源于多方面的原因，包括真实世界中的患者群体通常具有更不良的预后特征（如更高的继发性AML比例、更差的体能状态、更复杂的合并症），以及VEN治疗管理的复杂性（如肿瘤溶解综合征预防、药物相互作用、骨髓抑制管理等）导致治疗暴露不足或过早中断。此外，针对AZA-VEN的预后分层系统尚不完善，传统的欧洲白血病网（ELN）风险分类在低强度治疗患者中表现不佳，而新近提出的分子预后风险评分（mPRS）和精细化ELN2024（ref-ELN24）分类的临床价值仍有待验证。同时，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）在AZA-VEN治疗中的角色尚不明确，其是否能改善中性粒细胞减少、提高治疗耐受性并最终影响生存，是临床关注的重要问题。因此，基于真实世界的大型注册研究，系统评估AZA-VEN的临床应用模式、疗效、安全性以及新型预后分层工具和G-CSF的作用，对于优化治疗策略、改善患者预后具有重要的临床意义。该研究发表在《Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia》。
**主要关键技术方法**
本研究基于法国DATAML注册数据库，回顾性分析了2020年1月1日至2022年12月31日期间，在2个大学医院和21个地区医院接受AZA-VEN治疗的199例新诊断、不适合强化化疗的AML患者。主要技术方法包括：1）采用二代测序（NGS）对诊断时骨髓样本进行基因突变分析，并依据mPRS（基于TP53、FLT3-ITD、NRAS、KRAS基因状态）和ref-ELN24分类（整合NPM1、IDH1/2、DDX41、FLT3-ITD、NRAS、KRAS、PTPN11、TP53基因突变）进行分子分层；2）采用多参数流式细胞术（MFC）进行可测量残留病（MRD）评估，使用FlowSOM聚类算法，以0.1%为阳性阈值；3）采用Kaplan-Meier法、Log-Rank检验和Cox比例风险模型进行生存分析和多因素预后分析。此外，来自法国VENAURA注册研究的独立队列被用作外部验证，以评估G-CSF的影响。
**研究结果**
**患者特征与治疗模式**
研究共纳入199例患者，中位年龄75.6岁，48.7%为继发性AML（其中10.6%为骨髓增殖性肿瘤后），11.7%在5年内有其他癌症病史，9%曾因骨髓增生异常综合征接受过AZA治疗。细胞遗传学风险为中等（55.8%）或不良（43.7%）。基因突变谱以ASXL1（33%）、TET2（27%）、TP53（26%）、RUNX1（24%）、SRSF2（24%）最为常见。治疗方面，39.4%的患者在首周期即接受门诊治疗。中位治疗周期数为4，34.7%的患者接受了超过6个周期。在第6个周期后，56.5%的患者对VEN进行减量或缩短疗程，39.1%对AZA进行减量。
**疗效与生存**
CR/CRi率为58.5%（95%置信区间[CI] 51.1-65.6），第30天和第60天死亡率分别为3%和14%。中位随访27个月，中位OS为8.9个月（IQR 3.5-22.5）。多因素分析显示，继发性AML（aHR 1.67, p=0.004）、不良细胞遗传学风险（aHR 1.51, p=0.040）和TP53突变（aHR 2.34, p<0.001）是OS的独立不良预后因素，而IDH1-R132突变（aHR 0.54, p=0.021）与较低死亡风险相关。
**分子分层的预后价值**
mPRS和ref-ELN24分类均能显著区分不同预后组。在ref-ELN24分类中，有利、中等和不良风险组的CR/CRi率分别为75.8%、52.4%和46.0%，中位OS分别为20.7个月、11.9个月和5.1个月。mPRS的高、中、低获益组CR/CRi率分别为64.3%、60.0%和39.5%，中位OS分别为13.9个月、6.3个月和4.6个月。两种分类的Harrell’s C指数分别为61%和62%，表明其具有中等预后区分能力。
**G-CSF对CR/CRi患者生存的显著影响**
在获得CR/CRi的110例患者中，分析G-CSF使用的影响（90例使用，17例未使用）。G-CSF使用与更高的MFC-MRD阴性率相关（63% vs 18%, p=0.017）。G-CSF使用组的中位OS显著优于未使用组（20.3个月 vs 10.1个月, p=0.001）。多因素分析证实，G-CSF使用是OS的独立有利因素（aHR 0.41, 95% CI 0.23-0.73, p=0.003），且G-CSF的使用周期数与OS改善呈剂量依赖性（aHR 0.77每周期, p<0.001）。在VENAURA外部验证队列的103例G-CSF使用和83例未使用患者中，虽未达到统计学显著性，但G-CSF使用组也显示出OS改善的趋势（中位OS 20.6个月 vs 16.0个月, p=0.153），多因素分析中aHR为0.72（p=0.111）。
**讨论与结论**
该研究结果表明，在真实世界中，接受AZA-VEN治疗的患者通常具有更严重的临床特征，这可能是导致其生存结局劣于VIALE-A试验的主要原因。研究确认了mPRS和ref-ELN24分类在AZA-VEN治疗患者中的预后分层价值，其中ref-ELN24分类可能具有更好的区分效能。一个关键发现是，在获得CR/CRi的患者中，G-CSF的使用与显著改善的OS独立相关，且这一关联在外部队列中得到支持性趋势。G-CSF可能通过提高治疗强度、延长VEN暴露时间、促进免疫微环境重塑（如增加细胞毒性CD8
+T细胞）等机制发挥作用。尽管研究存在回顾性设计的固有局限性，且G-CSF的阳性结果基于有限的患者数量，但鉴于G-CSF未观察到与疾病进展相关，且可能有助于提高治疗依从性，研究人员建议在CR/CRi患者中更系统地考虑使用G-CSF，并呼吁进行前瞻性随机研究以验证其潜在疗效。
**研究结论**
在真实世界临床实践中，通常选择具有更严重特征的患者接受AZA-VEN治疗，这可能解释次优的结局。G-CSF应在AZA-VEN治疗的患者中前瞻性探索。
