综述：自身免疫性结节病：临床综述

《Clinical Neurophysiology》：Autoimmune nodopathies: a clinical review

　　

自身免疫性结节病是周围神经病变的一个亚组，其特征是存在靶向结区和结旁蛋白的自身抗体，如神经束蛋白-155（NF155）、接触蛋白-1（CNTN1）和接触蛋白相关蛋白1（Caspr1）。与慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）不同，这些疾病直接破坏郎飞结（node of Ranvier）而非脱髓鞘，因此在2021年EAN/PNS指南中将其与CIDP区分开来。结旁自身抗体通常属于IgG₄亚类，不激活补体。致病性得到以下证据支持：抗体滴度与临床严重程度的相关性、轴突胶质分离（axoglial detachment）的发现、轴突胶质结合（axoglial binding）的破坏以及被动转移实验。患者表现为严重的远端主导型感觉运动神经病、感觉性共济失调、震颤（尤其在抗NF155病例中）、神经病理性疼痛，偶尔伴有膜性肾小球肾炎（抗CNTN1病例）。泛神经束蛋白（pan-neurofascin）自身抗体靶向神经束蛋白的结区和结旁亚型（NF186和NF155），表现为非常严重的神经病，通常需要重症监护治疗。自身免疫性结节病占满足CIDP诊断标准患者的5%–10%，可影响所有年龄段，包括儿童。诊断依赖于通过ELISA或细胞基检测法检测特异性自身抗体，并且应在具有典型临床和电生理特征的患者中考虑。标准CIDP治疗通常无效，而血浆置换和B细胞靶向治疗显示出良好疗效。识别这些独特的神经病对于正确的诊断和管理至关重要。

1. 自身免疫性结节病：免疫性神经病谱系中的独特实体
在过去十五年中，自身抗体作为慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）的可能致病因素受到关注，研究人员进行了研究以检测潜在的未知自身抗体。虽然针对神经节苷脂的自身抗体已熟知多年，但随后新发现了靶向结旁蛋白复合物的免疫球蛋白，并证明其与CIDP相比具有不同的临床表型和治疗反应。电生理和组织病理学研究提供了证据表明损伤发生在郎飞结（node of Ranvier）而非髓鞘，因此具有针对结区和结旁蛋白自身抗体的神经病被归类为（结旁）结节病（nodopathy），而非脱髓鞘性神经病。术语“结节病”最初被引入以更好地分类具有抗神经节苷脂自身抗体的自身免疫性神经病，因为这些患者的可逆性传导阻滞被认为是由暂时性结功能障碍引起的。在具有针对结旁蛋白复合物自身抗体的神经病中，文献中关于传导阻滞可逆性的证据较少，但有病例报告支持其确可发生。然而，由于自身抗体直接靶向结旁和结区自身抗原而非髓鞘，术语“结节病”完美反映了病变部位，因此该术语被用于这种新的自身免疫性神经病实体。在当前的EAN/PNS CIDP指南中，具有针对结旁和结区蛋白自身抗体的神经病被视为独立疾病，不再归类为CIDP。缺乏脱髓鞘证据仅是原因之一：对标准CIDP治疗缺乏反应以及无炎症证据（因为自身抗体大多属于非炎症性IgG亚型IgG₄）是进一步原因。
2. 结旁自身抗体在破坏轴突胶质完整性中的致病作用
郎飞结的分子结构高度有序，结旁区域在将髓鞘锚定至轴突中起关键作用。结旁蛋白复合物由轴突蛋白接触蛋白-1（CNTN1）和接触蛋白相关蛋白-1（Caspr1）以及胶质蛋白神经束蛋白-155（NF155）组成，对于维持结区离子通道的正确定位至关重要。关于结旁自身抗体致病性的证据已大量积累：自身抗体滴度与症状的相关性、神经和皮肤活检有髓纤维中结旁和结区破坏的证明、以及对血浆置换和利妥昔单抗等自身抗体清除治疗的良好反应，均支持自身抗体的直接致病效应。事实上，被动转移实验已证明其致病性：将抗CNTN1和抗NF155自身抗体注射至啮齿类动物可诱导与临床相似的临床表型。对自身免疫性结节病病理生理学的研究主要集中在自身抗体如何诱导神经传导受损：结旁自身抗体大多（但并非全部）属于IgG₄亚类，该亚类不激活补体，并且由于Fab臂交换（Fab arm exchange）而不诱导表面蛋白的交联和随后内化。因此，结旁损伤和神经传导受损被认为是自身抗体结合的直接效应，而非炎症结果。然而，其他IgG亚类也有描述，主要见于急性神经病或自身免疫性结节病急性起病病例。在自身免疫性神经病患者中也发现了抗NF IgM自身抗体，但其致病作用尚不清楚。体外研究可证明抗CNTN1自身抗体损害轴突胶质结合，电镜研究提供了抗结旁自身抗体患者轴突胶质分离的证据。一项近期研究表明，经历了Fab臂交换的功能性单价抗CNTN1具有致病效能。被动转移实验证明，在抗NF155和抗CNTN1自身抗体患者中，不同机制可能占主导地位。在注射抗NF155的动物中，长期治疗诱导轴突胶质附着，而在抗CNTN1处理的大鼠中，短期暴露诱导传导阻滞。因此，直接自身抗体结合引起的传导阻滞被认为是抗CNTN1阳性患者神经传导受损的基础，而蛋白质周转紊乱（disturbed protein turnover）可能是抗NF155自身抗体患者传导衰竭的原因。CNTN1和Caspr1的主要表达部位是结旁区，但Caspr1和CNTN1在背根神经节神经元也有表达。一项体外研究可证明抗CNTN1自身抗体结合对背根神经节神经元钠电流的影响。近期有报道抗CNTN1阳性血清与肌梭本体感觉环螺旋纤维（annulospiral fibers）的结合。这些发现的临床意义尚不清楚，但可能有助于感觉性共济失调。关于自身抗体产生的触发因素知之甚少。抗NF155自身抗体有HLA关联报道，提示遗传易感性。与既往感染或恶性肿瘤无明显关联，尽管有恶性共病的病例报告。糖尿病被报道为可能的危险因素，可能通过血神经屏障的改变起作用。然而，具有结旁自身抗体的糖尿病患者和非糖尿病患者的临床表型并无差异。可能存在对IgG₄自身抗体介导疾病的易感性，并且可能发生表位扩散至其他靶点，这在一例具有IgG₄自身抗体的血清阳性大疱性类天疱疮患者随后复发伴附加抗CNTN1 IgG₄阳性神经病的病例报告中得到说明。这一观点得到近期一例抗CNTN1自身抗体阳性神经病在抗CNTN1自身抗体缓解数年后出现抗Caspr1自身抗体阳性神经病的病例报告以及一例同时具有抗CNTN1和抗NF140抗体患者的报告的进一步支持。关于自身抗体产生细胞的知识很少。在记忆B细胞刺激后，外周血单个核细胞体内分泌自身抗体，表明存在自身抗原特异性记忆B细胞和短寿命浆细胞分泌自身抗体。然而，在个别患者中，有证据表明存在长寿命浆细胞。
3. 自身免疫性结节病的流行病学与人口学特征
自身免疫性结节病被认为约占满足CIDP诊断标准患者的5%–10%。所有年龄段患者均可受累，包括儿童。抗NF155自身抗体常影响年轻男性，其他结旁自身抗体多见于中年成人，男性优势与CIDP相似。已有儿科病例报道，但远少于成人。临床表型及治疗反应与成人相似。结旁自身抗体已在不同地区和种族的患者中描述。在亚洲队列中，报道的患病率略高于欧洲队列，但尚无不同种族背景患者的比较研究。
4. 具有结旁自身抗体的神经病中的独特临床模式
具有自身免疫性结节病和针对结旁自身抗原NF155、CNTN1和Caspr1自身抗体的患者表现为严重的（亚）急性起病、远端重于近端的感觉运动神经病，通常伴有严重的感觉性共济失调。约50%–75%的抗NF155自身抗体患者出现致残性震颤，在抗CNTN1自身抗体患者中震颤发生较少（约50%）。膜性肾小球肾炎与抗CNTN1自身抗体相关，很可能由抗CNTN1与肾小球基底膜结合及免疫复合物沉积引起。与CIDP相比，自身免疫性结节病中蛋白尿更常见，即使在未诊断为肾小球肾炎的患者中也可能反映肾损伤。神经病理性疼痛约见于半数具有结旁自身抗体的患者，有证据表明在抗Caspr1自身抗体患者中最常见。在多灶性运动神经病中发现抗NF186自身抗体的结果未在另一项研究中得到证实。在一些研究中，抗NF155 IgG自身抗体可在合并中枢和周围脱髓鞘的患者中检测到，其他研究未在该实体中检测到抗NF155。一例病例报告描述了抗NF155 IgM在合并中枢和周围脱髓鞘中的出现，另一例病例中描述了抗NF186自身抗体在该情况下的出现。不同种族或地区起源可能解释这些差异，因为阳性研究主要来自亚洲起源的队列。结旁蛋白也在中枢神经系统神经元中表达。在一个韩国队列中，报道了鞘内自身抗体合成，并与颅神经或中枢神经系统受累相关。在一项日本研究中，报道了特征性鞘内细胞因子谱与抗NF155阳性自身免疫性结节病相关。之前一项欧洲队列研究未能检测到鞘内自身抗体产生。具有针对神经束蛋白结区和结旁亚型（NF186和NF155）的泛神经束蛋白自身抗体的患者表现为非常严重的神经病，常导致四肢瘫痪，伴有颅神经受累和呼吸功能不全。这些患者通常需要数月重症监护治疗，但病程为单相型，经治疗后急性期后预后良好。
5. 自身免疫性结节病的诊断方法：自身抗体检测、神经传导研究和影像学
自身抗体检测对于自身免疫性结节病的诊断至关重要。抗CNTN1、抗NF155/186和抗Caspr1自身抗体可通过酶联免疫吸附试验（ELISA）或使用转染HEK293细胞的细胞基检测法特异性检测。自身抗体滴度与临床症状相关，因此滴度可用于监测病程。事实上，成功治疗后抗体几乎总是消失，并可能在复发时重新出现，这表明它们可能用于预测临床恶化。使用小鼠分离纤维的结合试验可显示与结旁和/或结区的特异性结合，并可用于诊断检查，但无法区分不同的结旁/结区自身抗体。建议在具有特定临床和实验室特征的患者中进行结旁/结区自身抗体检测。因此，自身抗体检测前需要进行彻底的诊断检查。根据EAN/PNS关于CIDP诊断和治疗的指南，考虑检测结旁自身抗体的指征包括：临床怀疑CIDP且对IVIG和皮质类固醇标准治疗抵抗；急性或亚急性侵袭性起病，既往诊断为GBS或A-CIDP；低频震颤、感觉受累不成比例的共济失调或其他小脑特征或主要为远端无力；呼吸衰竭和颅神经受累；伴肾病综合征；非常高的脑脊液蛋白水平。神经传导研究通常满足CIDP的诊断标准，并表现为脱髓鞘性神经病的特征，包括神经传导速度减慢、远端运动潜伏期和F波潜伏期延长以及传导阻滞。传导阻滞和非常延长的远端运动潜伏期是特征性的，后者很可能反映了主要远端的临床受累，可能由远端神经末梢较短的结间段和更多的郎飞结引起。超声研究显示自身免疫性结节病患者周围神经横截面积增加。周围神经和神经根的MRI也显示神经增厚。然而，这些发现并非特异性，因为它们在许多炎性甚至遗传性神经病中均可出现。
6. 自身免疫性结节病的治疗选择：聚焦于自身抗体清除
自身免疫性神经病常在满足CIDP标准但对IVIG或皮质类固醇无反应时被发现。对于这种罕见亚型的自身免疫性神经病，尚无大型临床试验数据。由于它是自身抗体介导的疾病，自身抗体清除治疗是有效的，血浆置换和利妥昔单抗的效果已在多个病例报告和病例系列中描述。其他B细胞清除治疗如达雷妥尤单抗（daratumumab）、硼替佐米（bortezomib）、奥法妥木单抗（ofatumumab）、CD19靶向CAR-T细胞治疗以及干细胞移植在个别病例或小病例系列中也被报道有效。糖皮质激素也被应用，并在部分患者中有效。近期一个病例系列报告了对霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）的反应。静脉注射免疫球蛋白在自身免疫性结节病中通常无效，除非在疾病起病时有短暂反应。然而，可能存在其他亚类，尤其在疾病起病时，并且已显示补体沉积与IgG1-3自身抗体的出现相关，且可被免疫球蛋白减少。治疗后，大多数抗CNTN1患者病情缓解，且不再检测到自身抗体。抗NF155自身抗体阳性患者治疗后也可变为血清阴性，但慢性病程比抗CNTN1自身抗体患者更常见。
7. 结论
自身免疫性结节病是一种定义明确的、通常严重的周围神经病，若不治疗可导致严重临床缺损和功能障碍。早期检测对于及时启动特异性治疗至关重要。可靠的诊断测试已可用，并应使用。B细胞清除治疗后的结果可能良好，即使对于非常严重的患者也是如此。