引言
急性髓系白血病是一组侵袭性较强的血液癌症，其特征为骨髓中未成熟髓系细胞的过度积累，这会干扰正常血细胞的生成，最终导致骨髓功能衰竭（Estey, 2012）。在西方国家，急性髓系白血病的发病率约为每10万人中有4.3例，患者的平均诊断年龄为68岁，这一数据反映出该疾病在老年人中的高发率，以及它在白血病相关死亡病例中所占的较大比例（Chen et al., 2023; Gopishetty et al., 2024; Shallis et al., 2019; Wei et al., 2025）。尽管在治疗手段上取得了进展，包括异体造血干细胞移植、强化化疗以及新兴的靶向疗法，但急性髓系白血病患者的预后依然不容乐观。年轻患者的五年生存率大约在30%到40%之间，而60岁以上的患者这一比例则降至20%以下（“患有急性髓系白血病还能活多久？——急性髓系白血病健康指南”，2026年）。
在导致急性髓系白血病发生的各种基因异常中，FLT3基因的突变尤为突出，因为它不仅发生率很高，而且具有重要的临床意义。从临床表现来看，FLT3-ITD突变与疾病的侵袭性更强、白血病负荷更高、复发风险增加以及整体生存率更低等特征密切相关，这也凸显出迫切需要开发针对性的治疗策略。
由于认识到FLT3在急性髓系白血病发展中的作用至关重要，过去二十年间人们开始研发选择性FLT3抑制剂。第一代抑制剂，如米哚妥林和索拉非尼，已经展现出临床疗效，也证明了针对FLT3进行治疗的价值（“AML：现有FLT3抑制剂概述 | OncLive”，2026年；Wu et al., 2018）。不过，这类药物并非仅针对FLT3蛋白，而是同时抑制多种激酶。这种多激酶抑制特性带来了诸如胃肠道问题、疲劳和皮疹等脱靶毒性反应，同时也降低了它们对FLT3的抑制效果和选择性（Abbas et al., 2019）。
正是由于这些局限性，第二代更具选择性和效力的抑制剂应运而生。其中奎扎替尼（AC220）就是一种第二代II型FLT3抑制剂，它被专门设计为具有更高的生物利用度、更强的抑制效力以及对FLT3更高的特异性（Cerchione et al., 2021）。作为II型抑制剂，奎扎替尼能够特异性识别FLT3的失活构象，因此对FLT3-ITD突变具有很强的抑制作用，而对FLT3-TKD突变的抑制效果则相对较弱（“AML：现有FLT3抑制剂概述 | OncLive”，2026年；“Pharos：配体详情 - CHEMBL576982”，2026年；Cornelissen and Versluis, 2025）。多项临床研究已经证实，奎扎替尼是治疗FLT3-ITD阳性的急性髓系白血病的一种有效选择，它也因此获得了欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局的批准，可用于复发/难治性病例以及新诊断病例（Fletcher et al., 2020）。
尽管有了这些治疗上的进步，但奎扎替尼的临床治疗效果往往会受到药物耐药性的限制，而药物耐药性依然是治疗FLT3突变型急性髓系白血病面临的一个重大挑战。耐药机制十分复杂，包括FLT3激酶结构域中的二次点突变——尤其是像F691L这样的关键位点突变——以及激活环区域的突变，如D835Y突变，这些突变都会影响抑制剂与靶点的结合（Bruzzese et al., 2025a; Smith et al., 2016）。此外，细胞逃避机制也起着重要作用，比如持续的STAT5磷酸化、包括AXL在内的其他存活激酶的活性上升，以及通过CXCR4信号通路实现的骨髓微环境保护作用，这些都可能导致获得性耐药（Dumas et al., 2019）。最近的研究还发现，代谢适应性变化，尤其是谷氨酰胺氧化作用的增强，也会促使白血病细胞在FLT3抑制剂治疗期间持续存活，如图1所示。
重要的是，越来越多的证据表明，奎扎替尼的药理作用并不仅限于单纯抑制FLT3蛋白。临床前研究显示，奎扎替尼还能作用于III类相关的受体酪氨酸激酶亚型，比如血小板衍生生长因子受体和原癌基因受体酪氨酸激酶KIT，在白血病模型中能够发挥强大的抗增殖和促凋亡作用（Kampa-Schittenhelm et al., 2013）。这种更广泛的激酶抑制特性既可能有助于提升治疗效果，也可能带来毒性反应，这或许可以解释为何使用奎扎替尼时会出现比那些选择性更高的FLT3抑制剂更严重的血细胞减少症状（Zhou et al., 2019）。奎扎替尼常见的不良反应包括发热性中性粒细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、贫血以及QTcF间期延长（Altman et al., 2018）。这些不良反应可能并非仅仅由FLT3抑制引起，还可能与奎扎替尼对其他激酶的抑制作用有关，比如对对正常造血干细胞功能至关重要的KIT激酶的抑制。因此，了解并解决这些脱靶相互作用对于降低治疗相关的毒性、改善患者预后具有重要意义。此外，最近的综述还指出，脱靶效应也可能通过与其它信号通路以及骨髓微环境的复杂相互作用，从而导致耐药现象的发生（Bruzzese et al., 2025a; Dumas et al., 2019）。这种单一药物与多个靶点相互作用的多药理学概念在奎扎替尼的研究中尤为重要。表1汇总了临床前研究和临床研究中发现的奎扎替尼的主要脱靶相互作用。
鉴于奎扎替尼具有如此复杂的多靶点作用特性，全面了解其多药理学特征显得极为重要。虽然FLT3抑制仍是它的主要作用机制，但脱靶相互作用对临床疗效、毒性以及耐药性的影响目前尚未被完全阐明。因此，有必要开展系统性的研究，全面绘制出奎扎替尼的相互作用网络，确定哪些脱靶相互作用具有临床意义，从而为治疗FLT3突变型急性髓系白血病提供更好的策略指导。
网络药理学是一种融合了生物信息学、系统生物学和多药理学方法的综合性分析技术，它可以通过分析药物、靶点以及疾病之间的复杂相互作用网络，对多靶点药物的作用机制进行系统研究（Kumari et al., 2025）。对于像奎扎替尼这类其治疗效果可能源于对多个信号节点的协同调控而非单纯抑制某个靶点的药物，采用这种方法进行研究是非常合适的。近期针对抗急性髓系白血病药物的系列网络药理学研究已经成功发现了多种新机制，并提出了多种潜在的联合用药策略，充分体现了该方法在血液系统恶性肿瘤研究中的实用价值（Chen et al., 2024; Jia et al., 2021）。
在本研究中，我们尝试构建了一个整合了网络药理学、分子对接以及预后验证功能的计算分析框架，以此全面解析奎扎替尼在急性髓系白血病中的多靶点相互作用网络。该研究采用了多种平台的目标预测方法，以确保能够覆盖尽可能多的潜在药物-靶点相互作用，同时通过严格的筛选策略排除那些可靠性较低的检测结果，从而提高分析结果的准确性。通过蛋白质-蛋白质相互作用网络分析以及信号通路富集分析，这些靶点被置于具体的生物系统中，从而明确了与药物疗效、毒性以及耐药性相关的功能通路。拓扑中心性分析则为研究提供了系统层面的视角，有助于识别那些可能对细胞行为产生重要影响的关键节点，而生存分析则将分子层面的研究发现与患者的实际临床结局联系起来，进一步凸显了这些研究的临床意义。最后，通过带有Z-score标准化处理的分子对接分析，能够以更为严谨的统计方法验证药物与靶点之间的结合关系，从而进一步增强对药物作用机制的理解。综上所述，本研究旨在全面揭示奎扎替尼的所有分子相互作用，找出那些此前未被发现的、可能对其治疗效应、毒性或耐药性产生影响的新靶点。这种系统化的研究方法有望为基于奎扎替尼的联合治疗方案以及基于生物标志物的药物开发提供重要依据，进而优化FLT3突变型急性髓系白血病的治疗方案。
Akshata P. Hebballi|Girish A. Hampannavar|Iranna Gatibyali|Manas Mishra
