综述：肝细胞癌代谢-免疫轴中m6A消除酶的机制分析及临床应用策略

《Critical Reviews in Oncology/Hematology》：Mechanistic Analysis and Clinical Translation Strategies of m6A Erasers in the Metabolism-Immunity Axis of Hepatocellular Carcinoma

　　摘要：肝细胞癌是一种具有高度异质性且易对免疫治疗产生抵抗的恶性肿瘤，其在全球范围内的临床预防和治疗面临巨大挑战。N6-甲基腺苷是真核生物mRNA上最常见的可逆转录后修饰，其动态平衡由“去甲基化酶”精确调控。近期研究证实，两种核心的m6A去甲基化酶（FTO和ALKBH5）在肝细胞癌中存在显著的表达失衡，这一现象会极大推动肿瘤的恶性进展。这些去甲基化酶通过调节GPNMB和FLAD1等与脂质代谢相关的RNA的稳定性，增强肝细胞癌细胞的铁死亡抗性，帮助它们适应缺氧和营养匮乏等不良代谢微环境。同时，FTO还能促进外泌体的释放，抑制树突状细胞的抗原呈递功能，并进一步使CD8? T细胞陷入耗竭状态。这些过程共同构成了一个免疫抑制性的肿瘤微环境，有助于肝细胞癌逃避免疫攻击。针对FTO等核心靶点的小分子抑制剂以及新兴的PROTAC技术，在临床前模型中展现出逆转免疫抑制、提升系统疗法疗效的潜力。本综述系统总结了去甲基化酶在肝细胞癌“代谢-免疫”轴中的调控机制，首次全面梳理了基于不同病因背景的去甲基化酶干预策略，并总结了相关靶向药物的临床转化进展，为从表转录组层面克服肝细胞癌的免疫治疗抵抗提供了新的思路和靶点。

引言：肝细胞癌是一种全球范围内死亡率极高的恶性肿瘤，其发病隐匿、进展迅速，目前的临床防治形势依然严峻（Sung等人，2021）。对于早期肝细胞癌患者，手术切除、肝移植及局部消融治疗可取得良好效果，但大多数患者在疾病晚期才被诊断出来，从而错过了最佳手术干预时机（Ivanics等人，2022）。近年来，阿特珠单抗联合贝伐珠单抗的“T+A”方案为肝细胞癌的靶向与免疫联合治疗开启了新篇章（Kudo等人，2022；Wen等人，2026），但原发或继发性耐药仍是限制临床疗效的主要瓶颈（Brackenier等人，2023）。由于肝细胞癌存在显著的时空异质性，传统的靶向治疗难以带来长期疗效，因此亟需从更深入的分子调控网络层面探索肿瘤恶性进展的规律，并寻找新的治疗靶点（Brackenier等人，2023；Craig等人，2017）。作为连接转录组与蛋白质组的关键环节（Liu等人，2025），表转录组学并不改变DNA序列，而是通过對RNA分子进行化学修饰来动态调控基因表达，为分析肝细胞癌的复杂异质性提供了新的研究视角（J.-X. Liu等人，2024）。在真核生物已知的170种RNA化学修饰中，m6A是mRNA上最丰富且动态调控最频繁的修饰类型（Wang等人，2022），主要存在于mRNA的3’非翻译区以及终止密码子附近的RRACH序列中（Huang等人，2020）。m6A修饰的生物学功能依赖于三类蛋白的协同作用：“写入酶”“去甲基化酶”和“读取酶”。以METTL3/METTL14复合物为核心的写入酶负责催化在mRNA上添加m6A甲基标记；去甲基化酶主要包括FTO和ALKBH5，它们能够特异性地去除m6A甲基标记，发挥“表观遗传修饰清除剂”的作用（Yang等人，2018）；读取酶（如YTH家族和IGF2BP家族）则能识别m6A标记，并将其转化为RNA降解、翻译增强或核输出等特定的生物学效应（Huang等人，2018）。去甲基化酶是一类能够特异性识别并去除RNA上m6A修饰的酶，属于依赖Fe(II)和α-酮戊二酸的双加氧酶家族。它们通过动态去除m6A甲基标记来精确调控RNA的稳定性和功能（Gu等人，2020）。在肝细胞癌组织中，FTO和ALKBH5往往表现出异常高的表达水平，这种表达失衡不仅会直接推动肿瘤细胞的异常增殖、侵袭和转移，还会成为连接“代谢重塑”与“免疫逃逸”的核心分子节点（Ma等人，2024）。这一生化特征为后续开发针对其催化活性的小分子抑制剂（如CS2和FB23-2）提供了重要的结构基础（Feng等人，2024；Huang等人，2019）。此外，去甲基化酶的底物不仅限于传统的mRNA，还包括tRNA、snRNA和circRNA等多种非编码RNA，从而实现对肝细胞癌转录组的全面调控（Ma等人，2024）。临床研究表明，高水平的FTO表达与肝细胞癌的血管侵袭、高水平的甲胎蛋白表达以及肿瘤的更强侵袭性密切相关（Li等人，2019）。基于FTO等因素构建的风险模型已被证明是肝细胞癌的独立预后指标，FTO高表达患者的无进展生存期显著缩短（Craig等人，2017；Zhou等人，2025）。值得注意的是，乙型肝炎病毒相关肝细胞癌与非酒精性脂肪性肝炎相关肝细胞癌在去甲基化酶的表达失衡模式上存在显著差异，这体现了由病因驱动的表观遗传重塑特征（Qu等人，2021）。总而言之，作为表转录组学的核心调控因子，m6A去甲基化酶在肝细胞癌中的异常表达通过调控“代谢-免疫”轴，深刻影响着肿瘤的恶性进展程度及对免疫治疗的敏感性。本综述系统分析了去甲基化酶在肝细胞癌“代谢-免疫”轴中的调控机制，总结了不同病因背景下的干预策略及相关靶向药物的临床转化进展，为打破肝细胞癌免疫治疗抵抗的困境、实现精准诊断和治疗提供了理论支撑和实践依据。

作为叙述性综述，本文通过PubMed/MEDLINE、Web of Science、Scopus和Embase数据库从数据库建立至今至2026年6月的文献进行定向检索，筛选出相关文献。检索词包括以下组合：“肝细胞癌”或“HCC”；“N6-甲基腺苷”或“m6A”或“m6Am”；“FTO”；“ALKBH5”；“去甲基化酶”或“Eraser”；“代谢”或“脂质代谢”或“铁死亡”；“肿瘤免疫微环境”或“TIME”或“免疫检查点阻断”；以及“PROTAC”或“靶向蛋白降解”。符合条件的研究包括探讨肝细胞癌相关生物学机制的英文原创研究及综述，会议摘要、来信、社论、病例报告、撤稿文章以及非英文或主题不符的研究均被排除。此外，还对高度相关文章的参考文献列表进行人工筛选，以补充更多机制研究和转化研究数据。只有那些报道了与m6A/m6Am去甲基化酶、肝细胞癌生物学特性、肿瘤代谢、免疫重塑、生物标志物或治疗靶点相关的实验性、临床性或高质量综述性证据的文章才会被纳入。排除标准包括非英文文章、重复报道、与肝细胞癌或RNA去甲基化无关的研究，以及缺乏机制或转化相关性的文章。由于这是一篇叙述性综述，因此没有进行正式的偏倚风险评分或定量元分析，而是对证据进行了定性整合，当有直接的实验或临床数据支持时，会优先考虑相关的机制性论述。对于元数据不完整的参考文献，还会与期刊数据库进行交叉核对，必要时会找出预印本或未经同行评审的资料来源。

章节节选：
FTO和ALKBH5的生化特性：通过多步氧化反应，FTO以氧气为底物，逐步将m6A上的甲基转化为N6-羟甲基腺苷和N6-甲酰腺苷等中间产物，最终释放甲醛完成去甲基化过程（Gao等人，2024）。相比之下，ALKBH5的催化过程更为直接，没有明显的中间产物，且对mRNA上的m6A修饰具有更高的选择性（Fang等人，2025）。
HBV相关肝细胞癌与NASH相关肝细胞癌之间的调控差异：尽管FTO和ALKBH5在肝细胞癌中通常具有致癌作用，但它们表达失衡的触发机制与肝细胞癌的病因密切相关（Meng等人，2024）。乙型肝炎病毒感染相关的肝细胞癌与非酒精性脂肪性肝炎相关肝细胞癌在去甲基化酶的表达水平及靶点偏好上存在显著差异（Wang等人，2023；Zang等人，2024）。这种现象可能是由于两种疾病激活的上游应激途径不同所致。
FTO-GPNMB-SDC4轴在肝细胞癌免疫逃逸网络中的作用：在肝细胞癌复杂的免疫逃逸网络中，FTO-GPNMB-SDC4轴构成了一条从表转录组调控到细胞外免疫抑制信号传导的完整通路。该通路的激活不仅标志着肿瘤细胞代谢状态的变化，还能通过外泌体实现细胞间免疫调控（Chen等人，2025；Yuan等人，2025）。在正常肝细胞中，肿瘤微环境中的GPNMB表达水平极低，而这可能……
预后生物标志物：基于去甲基化酶表达谱的分子分型为肝细胞癌的个性化诊断和治疗提供了重要依据（Shen等人，2020）。研究人员通过整合FTO、ALKBH5及相关读取酶（如IGF2BP家族）的表达水平，构建了一个多基因预后标志物模型，其预测效果优于传统的TNM分期系统（T. Zhang等人，2022；Z. Zhang等人，2022）。异常高的FTO表达与肝细胞癌……
结论与展望：尽管在针对FTO和ALKBH5的基础研究方面已经取得了显著进展，但将该领域的研究成果转化为临床应用仍面临诸多挑战：首先，m6A修饰具有多种调控作用，而去甲基化酶在维持正常肝干细胞更新和免疫系统稳态方面发挥着重要作用，简单地在系统层面抑制这些核心去甲基化酶可能会引发明显的系统性毒性；其次，目前的大多数研究都缺乏……

批判性观点：快速发展的RNA表转录组学领域已将m6A修饰确立为肝细胞癌生物学过程的核心调控因子。现有的大多数综述主要聚焦于m6A调控因子的整体功能，或分别总结写入酶、读取酶和去甲基化酶在肿瘤进展中的作用。然而，新的证据表明，m6A去甲基化酶不应仅仅被视为RNA修饰酶，实际上它们是兼具功能的动态分子枢纽，能够整合代谢适应……
伦理审批与参与同意：无需。
作者贡献：秦文负责设计综述方案、开展文献检索、筛选潜在符合条件的高质量研究、提取和分析数据、撰写和修改报告、更新参考文献列表以及制作图表。袁星星、李超凡、刘晨阳负责文章的写作、审阅和编辑工作，袁星星还负责项目管理及资金申请工作。所有作者均已阅读并同意最终发表的稿件内容。
资金支持：中国中医药协会青年人才培养计划（202557-011）。
利益冲突声明：作者声明不存在与本研究相关的利益冲突。所有作者均确认自己不存在任何可能影响本研究客观性的商业或财务关系。
致谢：无需。
利益冲突：作者声明不存在利益冲突。
出版同意：无需。
秦文：拥有扎实分子生物学和基础生物医学科学背景的研究生，她的研究主要集中在消化系统肿瘤领域，尤其关注m6A甲基化修饰在肿瘤发生和发展过程中的调控作用。她结合遗传学和表观遗传学视角，探索胃肠道恶性肿瘤背后的分子机制，旨在为精准医疗发现潜在的生物标志物和治疗靶点。
秦文|刘晨阳|李超凡|袁星星
中国黑龙江省哈尔滨市黑龙江中医药大学研究生部，邮编150040