《Current Developments in Nutrition》：Effectiveness of Omega-3 Supplementation on Biochemical, Clinical, and Inflammatory Parameters in Patients with Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis
背景与目的：Omega-3多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids，PUFAs），包括海洋来源的二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）以及植物来源的富含α-亚麻酸（α-linolenic acid，ALA）制剂，因其对脂质代谢、炎症、氧化应激和神经保护的潜在作用，已被提议作为糖尿病的辅助治疗。方法：在MEDLINE、EMBASE、SCOPUS、CENTRAL、CINAHL和Web of Science中进行了检索，截止至2026年1月。结局包括脂质参数、血糖标志物、炎症和氧化应激生物标志物以及角膜神经分支密度（corneal nerve branch density，CNBD）。采用随机效应模型。11项试验符合定量合成标准。合并分析显示，对甘油三酯（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）或高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）或炎症和氧化应激生物标志物无显著影响，多个结局存在显著异质性。相比之下，空腹胰岛素（fasting insulin，FI）和稳态模型评估胰岛素抵抗（homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）显著降低，异质性低，且CNBD显示出一致性改善，无异质性，提示对胰岛素敏感性和小纤维神经完整性有潜在益处。总体而言，证据确定性从极低到低，主要归因于异质性、不精确性和小样本量。结论：Omega-3补充对糖尿病中大多数代谢和炎症结局显示出有限的效果。在胰岛素敏感性指数和CNBD中观察到的改善值得在具有足够把握度和较长随访期的试验中进一步研究。这些发现应被视为假设生成性而非确认性。新的临床相关性：在既往将糖尿病与Omega-3联系起来的荟萃分析中，未报告胰岛素敏感性指数和CNBD的改善。关于该研究主题的已知信息：Omega-3在糖尿病患者中的使用被广泛推荐用于管理心血管和脂质并发症，但其直接影响并未控制血糖，并且在科学文献中结果仍多样化，因此新的分析可能有助于改善对糖尿病患者的使用理解及正确应用。该研究的补充内容及其未来意义：该研究显示了一项在其他研究中未报告且对糖尿病患者非常重要的发现：角膜神经分支密度（CNBD）在1型和2型糖尿病患者中显著降低。这作为小纤维神经病变和神经损伤的关键标志物，即使在早期阶段也是如此。在该研究中，研究人员已显示Omega-3补充减缓了这种降低的进展，这具有临床相关性，并可为糖尿病患者使用Omega-3补充提供良好指导。
1. 引言
糖尿病是一种慢性代谢紊乱疾病，以持续高血糖为特征，源于胰岛素分泌受损、胰岛素抵抗或两者兼有。这种代谢失调不仅影响葡萄糖稳态，还影响脂质和蛋白质代谢，导致系统性代谢功能障碍。控制不佳时会引发多器官渐进性损伤，常见并发症包括糖尿病肾病、视网膜病变、周围及自主神经病变以及心血管疾病。全球糖尿病负担在过去几十年显著增加，至2022年全球超过8亿人患病，成人患病率从7%升至14%，中低收入国家影响尤为严重。糖尿病管理的基石是非药物干预，包括饮食调整和规律体育活动，当血糖目标未达标时启动药物治疗，包括胰岛素及口服降糖药。长链Omega-3多不饱和脂肪酸（PUFAs），特别是二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA），主要来源于富含脂肪的鱼类或纯化鱼油补充剂。摄入后，EPA和DHA掺入细胞膜磷脂，通过环氧化酶和脂氧合酶途径代谢为特异性促消退脂质介质，发挥抗炎、抗氧化和细胞保护作用。鉴于慢性低度炎症和氧化应激在糖尿病及其并发症发生发展中的核心作用，Omega-3脂肪酸作为潜在辅助治疗引起了广泛关注。此外，植物来源的α-亚麻酸（ALA）也被纳入本综述。国际指南通常推荐一般人群摄入约250–500 mg/天的EPA和DHA以支持心血管健康，而更高药理剂量可在临床监督下用于特定适应症。在糖尿病患者中，Omega-3补充与脂质谱改善相关，特别是甘油三酯浓度降低，而对其他脂质部分影响适中或中性。然而，关于其对血糖控制影响的证据仍不一致，且因糖尿病亚型、剂量、配方和补充持续时间而异。现有试验在糖尿病类型、Omega-3配方、剂量、共同补充策略和随访持续时间方面存在显著差异，导致临床和方法学异质性。因此，进行系统评价和荟萃分析以综合现有证据是必要的，本综合旨在探索性和假设生成性，以澄清当前证据并为设计充分把握度的临床试验提供信息。
2. 方法
2.1. 方案与注册
本研究按照PRISMA 2020指南进行和报告，方案已在PROSPERO注册（注册号CRD420250655364）。
2.2. 文献检索
在MEDLINE、EMBASE、SCOPUS、CENTRAL、CINAHL和Web of Science数据库中进行了全面系统检索，涵盖自建库至2026年1月的所有记录。纳入以英文或西班牙语发表的随机对照试验和对照临床试验。检索词包括“omega-3 supplementation”、“omega-3 therapy”、“omega-3 fatty acids”、“eicosapentaenoic acid”、“docosahexaenoic acid”、“type 1 diabetes”、“type 2 diabetes”和“gestational diabetes”。两名评审员独立筛选标题和摘要，分歧通过讨论或第三方裁决解决。
2.3. 研究选择
纳入标准：人群为成人或孕妇，诊断为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病或糖尿病高风险个体；干预为Omega-3多不饱和脂肪酸补充，包括EPA、DHA或混合制剂，任意剂量或持续时间；对照为安慰剂、标准治疗或无Omega-3补充的对照干预；结局至少包括一项生化、代谢、炎症、氧化应激或功能结局；研究设计为随机对照试验或对照临床试验。排除标准包括综述、病例报告、社论、会议摘要、非人类研究、无糖尿病参与者、无法分离Omega-3效果、无对照组或数据不足。
2.4. 数据提取与偏倚风险评估
两名评审员独立提取数据，包括作者、年份、设计、样本量、地点、参与者特征、干预细节、对照特征、结局指标及统计数据。使用Cochrane偏倚风险（RoB）工具评估方法学质量，包括随机序列生成、分配隐藏、参与者与人员盲法、结局评估盲法、不完整结局数据、选择性报告及其他偏倚来源。每个领域评为低风险、不清楚或高风险，分歧通过讨论或第三方解决。评审员间一致性为κ = 0.79。
2.5. 数据合成与统计分析
数据合成聚焦于最常报告的结局，包括甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、空腹血糖（FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹胰岛素（FI）、稳态模型评估胰岛素抵抗（HOMA-IR）、定量胰岛素敏感性检查指数（QUICKI）、炎症与氧化应激生物标志物（C反应蛋白/高敏C反应蛋白[CRP/hs-CRP]、丙二醛[MDA]、总抗氧化能力[TAC]、谷胱甘肽[GSH]、一氧化氮[NO]），以及角膜神经分支密度（CNBD）。预期临床异质性源于糖尿病亚型、Omega-3配方、剂量（0.5–8 g/天）、共同补充策略及干预持续时间（6周至5年）。治疗效应以均数差（MD）表示，仅对使用不同标尺测量的结局如CNBD采用标准化均数差（SMD）。使用随机效应模型（DerSimonian–Laird法）计算合并估计值。统计异质性通过χ2检验和I2统计量评估，I2>75%视为显著异质性。当有10项或以上研究时，通过漏斗图探索潜在发表偏倚。根据干预持续时间进行探索性亚组分析（短：1–12周；中：13–26周）。进行探索性荟萃回归分析以评估年龄、Omega-3剂量、摄入频率和性别分布的影响，这些分析明确视为假设生成性。所有统计分析使用Review Manager 5.4和Comprehensive Meta-Analysis软件进行，合并分析预先指定为探索性和假设生成性。
2.6. 证据确定性评估
使用GRADE方法评估每个荟萃分析结局的证据确定性，证据等级分为高、中、低或极低，基于偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。尽管几项试验方法学质量可接受，但确定性常因极端不一致性（I2>75%）、小样本量导致严重不精确性以及异质性人群、配方和干预持续时间导致的间接性而降级。因此，大多数生化和炎症结局的证据确定性范围为低至极低，而CNBD因研究间一致性评为低确定性。GRADE评估使用GRADEpro进行，结果总结于“结果摘要表”。
3. 结果
3.1. 研究选择
电子检索识别268条记录，22篇全文文章进行评估，其中11项随机对照试验符合定量合成标准。排除研究的理由见补充表S1。更新检索至2026年1月未发现额外符合条件的研究。
3.2. 研究特征（表1）
22项纳入研究评估了Omega-3脂肪酸单独或联合干预（如维生素D、姜黄素、阿司匹林或维生素E）与安慰剂或标准治疗在1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病或高风险个体中的效果。其中1项研究仅纳入1型糖尿病患者，10项纳入2型糖尿病患者，4项纳入妊娠期糖尿病妇女，2项纳入糖尿病前期或高风险个体，1项大试验纳入所有糖尿病亚型患者。研究于1992至2022年间在多个国家进行，共纳入20,013名参与者（实验组10,013，对照组10,000），平均年龄30–65岁，随访持续6周至5年。干预包括海洋来源EPA/DHA制剂及植物来源Omega-3制剂（如紫苏油和亚麻籽油），剂量500 mg/天至8 g/天。对照包括橄榄油、葵花籽油、液体石蜡和玉米淀粉。评估结局包括血糖指数、脂质参数、炎症和氧化应激生物标志物、血管和肾脏结局、牙周结局、角膜神经指标及患者报告结局。11项研究提供足够可比数据用于定量合成，其余用于定性合成。
3.3. 个别研究偏倚风险评估
使用Cochrane RoB工具评估，各领域方法学质量混合。随机序列生成在10项研究中评为低风险，1项不清楚。分配隐藏在4项研究中为低风险，7项高风险。参与者与人员盲法在9项研究中为低风险，2项高风险。结局评估盲法在4项研究中为低风险，7项高风险。随访偏倚在6项研究中为低风险，5项高风险。选择性报告在9项研究中为低风险，2项高风险。其他偏倚在6项研究中为低风险，5项高风险。GRADE评估中证据确定性常因不精确性、间接性和研究间异质性而降级。
3.4. 其他方法学考虑：安慰剂选择
对照干预存在显著差异，包括惰性物质（液体石蜡、玉米淀粉）和可能具有代谢活性的植物油（葵花籽油、橄榄油），可能影响结果。
3.5. 结果合成
荟萃分析使用RevMan 5.4进行，采用连续结局数据和逆方差法。当未报告标准差时，从置信区间推导。效应方向一致为临床改善。鉴于显著临床异质性，合并估计值解释为探索性/假设生成性。
3.6. 血液与代谢谱
甘油三酯：五项研究显示Omega-3补充未显著降低甘油三酯（MD ?20.34 mg/dL，95% CI ?49.33至8.64，p=0.17），异质性极高（I2=99%）。探索性亚组分析显示短干预（1–12周）无显著效应，中等干预（13–26周）有显著降低（MD ?9.99 mg/dL，p=0.0001，I2=26%），但亚组比较把握度不足。证据确定性极低。
糖化血红蛋白（HbA1c）：四项研究显示无效应（MD 0.00，95% CI ?0.74至0.74，p=1.00），异质性极高（I2=100%）。证据确定性极低。
空腹胰岛素：两项研究显示降低，支持Omega-3补充（MD ?3.68 μIU/mL，95% CI ?6.12至?1.24，p=0.003），无异质性（I2=0%）。证据确定性低。
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）：八项研究显示无显著效应（MD ?8.38 mg/dL，95% CI ?34.07至17.31，p=0.52），异质性极高（I2=100%）。证据确定性极低。
高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）：七项研究显示无显著效应（MD 1.21 mg/dL，95% CI ?2.55至4.98，p=0.53），异质性高（I2=83%）。证据确定性极低。
极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）：两项研究显示降低，支持Omega-3补充（MD ?3.23 mg/dL，95% CI ?5.80至?0.66，p=0.01），无异质性（I2=0%）。证据确定性极低。
稳态模型评估胰岛素抵抗（HOMA-IR）：三项研究显示降低，支持Omega-3补充（MD ?0.52，95% CI ?0.64至?0.40，p<0.00001），异质性低（I2=5%）。证据确定性极低。
总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值：三项研究显示无显著效应（SMD 1.07，95% CI ?0.29至2.43，p=0.12），异质性高（I2=93%）。证据确定性极低。
空腹血糖（FPG）：三项研究显示无显著效应（MD 5.78 mg/dL，95% CI ?1.94至13.50，p=0.14），异质性极高（I2=99%）。证据确定性极低。
定量胰岛素敏感性检查指数（QUICKI）：两项研究显示无显著效应（SMD 0.10，95% CI ?0.24至0.44，p=0.55），异质性中等（I2=64%）。证据确定性极低。
非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）：两项研究显示无显著效应（MD ?2.47 mg/dL，95% CI ?7.07至2.13，p=0.29），无异质性（I2=0%）。证据确定性极低。
3.7. 次要结局
3.7.1. 功能结局
角膜神经分支密度（CNBD）：两项研究显示在Omega-3补充下显著改善（SMD 0.54，95% CI 0.16至0.91，p=0.005），无异质性（I2=0%）。证据确定性低。
3.7.2. 炎症与氧化应激生物标志物
各结局中，Omega-3补充未显示统计显著效应，合并估计值不精确且异质性显著。丙二醛（MDA）（两项研究：SMD ?2.19，p=0.21，I2=98%）；总抗氧化能力（TAC）（两项研究：SMD 4.85，p=0.34，I2=99%）；C反应蛋白/高敏C反应蛋白（CRP/hs-CRP）（两项研究：SMD ?2.97，p=0.33，I2=99%）；谷胱甘肽（GSH）（两项研究：SMD 0.75，p=0.58，I2=97%）；一氧化氮（NO）（两项研究：SMD 0.75，p=0.74，I2=99%）。所有证据确定性极低。
3.9. 不良事件
多数试验未报告频繁或严重不良事件，报告的不良事件主要为轻度胃肠道症状、头痛、咳嗽和呼吸道感染。
3.10. 探索性荟萃回归
探索性荟萃回归评估了年龄、干预持续时间、摄入频率、Omega-3剂量和性别分布对代谢结局的调节作用。观察到空腹血糖与每周摄入频率、LDL-C与每日剂量、HDL-C与每周摄入频率、总胆固醇/HDL-C比值与每日剂量、甘油三酯与每日剂量、HbA1c与每周摄入频率、HOMA-IR与年龄和每日剂量之间的关联。这些发现因研究数量有限和探索性分析性质而应谨慎解释。
4. 讨论
本系统评价和荟萃分析综合了关于Omega-3脂肪酸补充对糖尿病患者代谢、炎症、氧化应激和功能结局的随机证据。总体而言，Omega-3补充未能一致改善血糖控制或大多数脂质组分，而特定结局（尤其是胰岛素敏感性指数和角膜神经分支密度）显示出方向性有利或统计显著效应。但证据确定性主要为低至极低，定量合成应视为探索性和假设生成性而非确认性。
4.1. 代谢与脂质结局
合并分析显示Omega-3补充未显著改善HbA1c或空腹血糖，提示其不应被视为糖尿病管理中的降糖干预。甘油三酯水平在总体合并分析中显示方向性有利降低，但未达统计显著性，且异质性高。探索性亚组分析提示13–26周干预与统计显著降低相关，而短干预则无。LDL-C和HDL-C在全局和亚组分析中均无变化，与既往荟萃分析一致。
4.2. 胰岛素敏感性
尽管对HbA1c和空腹血糖无影响，Omega-3补充与空腹胰岛素和HOMA-IR的统计显著降低相关，且异质性低。这些发现提示胰岛素敏感性潜在改善，可能通过膜脂质组成改变、细胞内胰岛素信号通路调节或异位脂质积累减少介导。然而，结果来自有限试验，证据确定性低至极低，不足以支持治疗推荐。
4.3. 炎症与氧化应激
全身性炎症和氧化应激标志物（包括CRP/hs-CRP、MDA、GSH、NO和TAC）未显示统计显著合并效应，多数分析表现为极端异质性。尽管非显著趋势方向与Omega-3脂肪酸的抗炎和抗氧化特性一致，但现有证据不支持关于这些通路的可靠结论。
4.4. 功能结局与神经病变
本综述中一个显著且相对稳健的发现是Omega-3补充改善角膜神经分支密度（CNBD），效应量中等，无异质性，GRADE评为低确定性。角膜神经指标作为小纤维神经病变和早期神经修复的敏感指标，同质性效应提示Omega-3脂肪酸的潜在神经保护作用，可能涉及膜稳定、轴突再生或神经炎症调节。但试验数量有限，且缺乏神经症状、功能损害或生活质量的平行改善，限制了临床相关性结论。
4.5. 异质性来源与证据确定性
纳入试验在糖尿病亚型、Omega-3配方、剂量、持续时间和共同补充策略方面存在显著变异，安慰剂选择差异（惰性物质与具有代谢活性的植物油）进一步增加了异质性。这些因素结合小样本量和短干预持续时间，导致显著不一致性、间接性和不精确性，解释了GRADE评估中频繁降级。
4.6. 实践与研究意义
临床角度，当前证据不支持常规补充Omega-3以改善糖尿病患者血糖控制或大多数脂质参数。尽管在胰岛素敏感性和神经形态的替代标志物中观察到改善，但这些变化发生在主要代谢结局无一致改善的背景下，目前不能假设转化为有意义的长期临床益处。Omega-3补充可能仍适用于有更强心血管证据支持的适应症，但糖尿病特异性益处仍不确定。未来研究应优先进行充分把握度的随机试验，明确糖尿病亚型、标准化Omega-3配方、代谢中性安慰剂和足够持续时间，并纳入临床相关终点如心血管事件、糖尿病并发症进展和患者报告结局。
4.7. 优势与局限性
优势：遵循前瞻性注册方案和PRISMA指南，在多个数据库进行广泛检索，纳入结局范围广，使用MD和SMD改善临床可解释性，应用随机效应模型、预设亚组分析和探索性荟萃回归，系统应用GRADE框架，明确将合并分析设定为探索性和假设生成性。局限性：多数结局存在显著临床和方法学异质性，合并分析基于少量试验和短随访，导致不精确性；安慰剂选择差异可能减弱组间差异；证据基础主要依赖中间生物标志物而非硬临床终点；探索性荟萃回归受限于低研究数量和共线性；仅纳入英文或西班牙语研究，可能存在语言偏倚，且部分结局无法可靠评估发表偏倚。
5. 结论
本系统评价和荟萃分析表明，Omega-3脂肪酸补充不能一致改善糖尿病患者的血糖控制、LDL-C或HDL-C，以及炎症和氧化应激生物标志物。甘油三酯水平观察到方向性有利效应，空腹胰岛素、HOMA-IR和角膜神经分支密度（CNBD）显示统计显著改善。但多数结局的证据确定性范围为低至极低，主要源于显著临床和方法学异质性、小样本量、短干预持续时间和不精确性。没有纳入试验评估硬临床终点，如心血管事件、糖尿病并发症进展或神经病变相关残疾。因此，尚不确定观察到的中间生物标志物变化是否转化为有意义的长期临床益处。未来研究应优先进行充分把握度的随机对照试验，明确糖尿病亚型、标准化Omega-3配方、足够干预持续时间和代谢中性安慰剂，并纳入临床相关结局。在此类证据出现前，Omega-3补充应被视为补充干预而非常规治疗推荐。
