《Current Research in Neurobiology》：Current advances in the development of Nipah virus vaccines
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尼帕病毒是一种高致病性人畜共患病原体，其死亡率高达40%至80%，对全球公共卫生构成持续且严重的威胁。由于其具有高交叉物种传播风险、强细胞嗜性以及免疫逃逸能力，尼帕病毒已被世界卫生组织（WHO）列为优先监测病原体。目前，尚无获批的抗病毒药物、免疫疗法或商业疫苗
尼帕病毒是一种高致病性人畜共患病原体，其死亡率高达40%至80%，对全球公共卫生构成持续且严重的威胁。由于其具有高交叉物种传播风险、强细胞嗜性以及免疫逃逸能力，尼帕病毒已被世界卫生组织（WHO）列为优先监测病原体。目前，尚无获批的抗病毒药物、免疫疗法或商业疫苗可用于对抗尼帕病毒。本综述系统回顾了尼帕病毒的核心研究方面，从其病毒结构和致病机制入手，总结了疫苗研发的进展与突破，指出了当前研究的局限性以指导未来的研究方向，并为尼帕病毒的精准防控提供理论支持。
1. 引言
尼帕病毒是副粘病毒科亨尼帕病毒属的一员，是一种宿主范围广泛的高致病性人畜共患病原体。果蝠作为其天然宿主，该病毒可通过呼吸道飞沫和气溶胶等多种途径传播给人类。尼帕病毒对中枢神经系统（CNS）的神经元和小胶质细胞表现出特异性嗜性，主要引起呼吸系统和神经系统疾病，临床表现为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脑炎、心肌炎、发热和头痛。目前，尚无获批用于商业用途的尼帕病毒疫苗或治疗药物，这促使研究人员对尼帕病毒研究的进展进行系统回顾。此外，研究人员全面回顾了病毒结构、致病机制以及尼帕病毒疫苗研发的现状，并总结了研究成果与局限性，旨在为后续基础研究和有效防控提供理论依据。
2. 尼帕病毒的基因组结构及其编码蛋白
尼帕病毒是一种无节段的负链单链RNA病毒，基因组长度约为18,246个核苷酸。六个功能基因（N, P, M, F, G, L）沿3′到5′方向依次排列，分别编码六种主要结构蛋白。P基因可通过RNA编辑机制进一步编码V、W和C非结构蛋白。N蛋白与病毒RNA特异性结合形成螺旋状核衣壳，在保护病毒基因组完整性和为其复制提供稳定支架方面发挥核心作用。P蛋白作为病毒聚合酶的辅因子，与L蛋白形成复合物以调节病毒RNA的转录和复制。同时，P基因编码的V、W和C非结构蛋白拮抗宿主干扰素（IFN）信号通路，使病毒能够有效逃避免疫监视和清除。M蛋白作为病毒颗粒组装的支架，介导核衣壳与包膜糖蛋白之间的相互作用，为病毒颗粒的成熟和释放提供结构支持。F蛋白经宿主蛋白酶切割成F1和F2亚基后，在附着糖蛋白G与宿主细胞表面受体结合时发生构象重排，从而介导病毒包膜与宿主细胞膜的融合。G蛋白作为病毒识别宿主细胞的关键分子，特异性结合宿主细胞表面的Ephrin-B2/B3受体，其结合特异性直接决定了尼帕病毒的宿主嗜性。
3. 尼帕病毒的致病机制
尼帕病毒表现出广泛的细胞嗜性，主要靶向血管内皮细胞、呼吸道黏膜上皮细胞和中枢神经系统神经元。病毒包膜上的糖蛋白G作为关键附着蛋白，特异性识别并结合宿主细胞表面的Ephrin-B2/B3受体。这种受体结合诱导G蛋白发生构象重排，进而激活同源融合蛋白F。激活的F蛋白介导病毒包膜与宿主细胞膜的快速融合，完成病毒进入并将内部核衣壳释放到细胞质中。脱壳后的核衣壳在细胞质中保持稳定，病毒编码的L-P聚合酶复合体（RNA依赖性RNA聚合酶）以负链RNA基因组为模板，催化mRNA转录和全长反义基因组RNA的合成，从而实现子代负链基因组的复制。在此过程中，病毒结构蛋白和多种辅助蛋白同步合成。新合成的病毒基因组RNA迅速被N蛋白包裹形成功能性核衣壳，在基质蛋白M的调控和招募下转运至细胞膜内侧。最终，成熟病毒颗粒通过出芽方式从宿主细胞膜释放，完成整个复制周期。尼帕病毒的高致病性与细胞嗜性和免疫逃逸机制密切相关。在呼吸系统和中枢神经系统中，病毒复制导致细胞骨架损伤、异常合胞体形成和细胞溶解性死亡，造成组织广泛变性、出血性坏死。此外，尼帕病毒能通过多种方式逃避宿主天然免疫监视，显著抑制宿主I型IFN的产生和信号转导。失控的病毒复制激活炎症反应，大量释放促炎因子，导致急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭以及严重脑炎等致命性临床结局。
4. 疫苗研发
作为高致病性且高致死率的人畜共患病毒，尼帕病毒疫苗平台的研发主要以病毒的G和F蛋白作为抗原靶点。目前大多数疫苗仍处于实验阶段，但部分候选疫苗已进入临床试验并对尼帕病毒感染展现出良好潜力。
4.1. 重组亚单位疫苗
重组亚单位疫苗是尼帕病毒疫苗研发的主流方向之一，具有高特异性和高安全性的优势。当前研究主要聚焦于病毒融合蛋白F和附着糖蛋白G的核心抗原表位。以往研究表明，包含亨德拉病毒可溶性G蛋白和CpG佐剂的亚单位疫苗能在猫模型中引发保护性的全身及黏膜免疫。此外，一种人密码子优化并经铝佐剂与CpG ODN 2007联合制备的HeV-sG疫苗，在多种非人灵长类动物模型中诱导了交叉保护免疫，目前已进入I期临床试验。针对尼帕病毒本身F和G蛋白的亚单位疫苗也在研发中，稳定F蛋白的融合前构象或优化G蛋白表达形式可有效增加抗原免疫原性。研究人员创新性地采用无细胞蛋白合成系统将信号肽缺失的全长NiV-F与NiV-G跨膜蛋白共翻译并整合至复合脂质体中，该优化疫苗能诱导更强的特异性中和抗体和T细胞反应，且无需糖基化修饰即可提供有效保护。
4.2. 基于病毒样颗粒的疫苗
不含病毒核酸的病毒样颗粒（VLP）疫苗能够通过宿主细胞表达NiV的F、G和M结构蛋白，并自组装形成类似天然NiV的颗粒结构。该疫苗通过被切割激活的F和G蛋白在体内诱导强烈的特异性中和抗体反应，具备强免疫原性、高安全性和高生物安全性等优势。目前该疫苗仍处于临床前阶段，有望成为尼帕病毒防控疫苗的重要补充。
4.3. 病毒载体疫苗
病毒载体疫苗利用无害病毒作为载体将病原体抗原编码基因导入宿主细胞并表达抗原，具有单次免疫即可诱导强免疫原性和有效保护的优势。目前研发的NiV载体疫苗主要包括重组水疱性口炎病毒（rVSV）载体疫苗、腺病毒载体疫苗和重组麻疹病毒载体疫苗。rVSV-EBOV-GP-NiVG疫苗利用缺失天然糖蛋白的减毒rVSV作为载体，靶向树突状细胞快速激活体液和细胞免疫，符合FDA双动物规则，适合疫情爆发时的紧急接种。由流行病防范创新联盟（CEPI）赞助的PHV02疫苗能在非洲绿猴模型中对NiV-B致死性攻击表现出100%保护率，现已进入I期临床试验。rVSV-ΔG-NiVBG疫苗仅表达核心免疫原G蛋白，可在单次接种后快速诱导特异性中和抗体，展现出作为爆发紧急防控候选疫苗的巨大潜力。此外，ChAdOx1 NiVB腺病毒载体疫苗和rMV-HL-G/rMV-Ed-G重组麻疹病毒载体疫苗均在动物模型中诱导了强保护性免疫，ChAdOx1 NiVB已进入I期临床试验。基于黑猩猩腺病毒载体的AdC68-F疫苗通过单次鼻内免疫即可提供迅速且持久的保护。基于减毒狂犬病毒构建的活载体疫苗也在野生动物模型中证明了其有效性。
4.4. mRNA疫苗
mRNA疫苗通过体外转录合成编码病毒抗原的mRNA分子，经脂质纳米颗粒（LNP）递送至宿主细胞内表达抗原。基于G糖蛋白60聚体纳米颗粒的mRNA疫苗可通过多价高密度抗原呈递增强B细胞激活，诱导强效中和抗体反应。靶向F和G单抗原及共表达F和G抗原的LNP-mRNA疫苗在叙利亚仓鼠致死性攻击模型中均实现了100%保护。由NIAID与Moderna联合研发的mRNA-1215疫苗编码NiV-M的融合前F蛋白，并与G蛋白单体共价连接，采用N1-甲基假尿苷修饰增强稳定性，现处于I期临床试验阶段，能够引发持久且广谱的交叉保护免疫反应。mRNA疫苗的核心优势在于能快速适应变异病毒，但该技术仍面临递送系统优化、冷链储运要求高及潜在免疫相关不良反应等挑战。
4.5. 减毒活疫苗
减毒活疫苗通过基因修饰降低病毒毒力但仍保留复制能力，从而持续激活宿主免疫系统并诱导特异性免疫反应，具有免疫效果持久且剂量低的优势。前期利用rVSV作为载体表达NiV F或G糖蛋白的单剂减毒活疫苗能产生强中和抗体，适合疫情爆发时的环形接种策略。然而，由于存在毒力恢复风险及对免疫缺陷人群的安全性担忧，该类疫苗的临床转化仍需长期的严格安全性评估。
5. 挑战与展望
尼帕病毒引发疾病具有高致病性和致死率，已多次在多个亚洲国家爆发，严重威胁人类健康、畜牧业发展及公共卫生安全。建立长期有效的尼帕病毒防控体系至关重要。尼帕病毒作为生物安全四级（BSL-4）病原体，对科研环境与设施要求极高，严重制约了抗病毒疫苗的研发进展。此外，全球防控体系尚不完善，缺乏统一的应急疫苗储备机制及共享的监测网络。未来，尼帕病毒相关研究需采纳“同一健康”理念，加强多学科交叉合作。一方面，需基于抗原保守表位设计通用疫苗，结合结构生物学探索免疫机制以增强对潜在突变株的交叉保护，并推动人用与兽用疫苗协同研发。另一方面，需突破BSL-4实验室条件限制以加速候选疫苗临床转化，并联合环境科学和兽医学等学科，系统分析果蝠宿主行为及环境扰动对病毒溢出的驱动机制，完善疫情监测网络，从而优化“疫苗接种-药物干预-源头控制”系统，保障全球公共卫生安全并促进畜牧业可持续发展。
