综述：IL-1β在阿尔茨海默病中的多重作用：从致病因子到神经免疫调节剂

《Cytokine & Growth Factor Reviews》：The Multifaceted Roles of IL-1β in Alzheimer’s Disease: From Pathogenic Amplifier to Neuroimmune Modulator

　　•在脑部炎症中起核心作用。白细胞介素-1β是一种在阿尔茨海默病中至关重要的炎症分子，它充当着脑部炎症与疾病进展之间的关键纽带。•双刃剑效应。在阿尔茨海默病中，IL-1β既可能带来危害，也可能具有保护作用，其影响取决于疾病阶段及特定的脑部环境。•早期且广泛存在。在阿尔茨海默病出现明显症状之前，IL-1β水平就已升高，并存在于受影响的整个脑区。•多种病理作用。IL-1β会影响阿尔茨海默病的多个典型特征，包括淀粉样斑块的形成、tau蛋白异常以及突触功能紊乱。•治疗潜力。针对IL-1β及其信号通路进行治疗，为开发超越现有方法的新型阿尔茨海默病疗法提供了希望。

引言
阿尔茨海默病是最常见的神经退行性疾病，也是全球范围内导致痴呆的主要原因，其特征为记忆力和认知能力逐渐衰退[1]。该病的病因较为复杂，大致可分为两类：罕见的家族遗传型（常染色体显性遗传）以及更为普遍的散发性类型。家族性阿尔茨海默病是由编码淀粉样β前体蛋白(APP)、早老素1(PSEN1)和早老素2(PSEN2)的三个关键基因发生突变所导致的，这类病例占所有病例的不到1%[5]。而散发性阿尔茨海默病则是由遗传、环境、生活方式或共病因素之间的复杂相互作用引起的，其中年龄是最大的风险因素。

从历史上看，阿尔茨海默病的病理机制主要基于淀粉样蛋白假说，该假说认为不同聚集状态的Aβ（如小型可扩散寡聚体、原纤维和纤维状结构）的积累会引发一系列神经退行性变化。这些变化包括tau蛋白的过度磷酸化，进而形成神经纤维缠结，最终导致突触功能紊乱和神经元死亡[6]。大量遗传学证据支持这一模型，尤其是在家族性阿尔茨海默病中，APP、PSEN1和PSEN2基因的突变会导致Aβ积累，许多被认为与散发性阿尔茨海默病相关的基因也是如此。Aβ是一种生理性肽类，由β分泌酶1(BACE1)和γ分泌酶复合体对APP进行逐步加工产生[7]。尤其是以寡聚体形式存在的Aβ，其具有神经毒性，并会加剧tau蛋白的病变[8][9][10]。Aβ和pTau被视为导致突触及神经元退化的主要元凶，进而引发痴呆。不过，临床症状与神经纤维缠结的空间时间分布关联度更高，而非淀粉样斑块，这体现了该疾病的复杂性[11][12]。

尽管Aβ和tau蛋白在阿尔茨海默病发病机制中起着不可忽视的作用，但针对这两者的疗法却很少能带来显著的临床效果。这些挫折促使研究界开始探索其他机制，尤其是神经炎症。人类和动物研究中的全基因组关联分析也支持这一方向，研究表明，散发性阿尔茨海默病的很大一部分遗传风险（50-70%）与参与免疫和炎症反应的基因有关，而非直接与淀粉样蛋白或tau蛋白的代谢相关[13][14]。这进一步证明了免疫功能失调是阿尔茨海默病进展的重要特征[15][16][17]，同时也强化了神经炎症是推动疾病发展的核心因素而非次要后果的观点[15]。阿尔茨海默病中的神经炎症表现为小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，而这些细胞既可能发挥神经保护作用，也可能产生神经毒性[18][19]。一方面，活化的微胶质细胞及浸润的免疫细胞可以通过吞噬方式清除脑组织及血管周围的过量Aβ，从而对阿尔茨海默病有益[20]；另一方面，尤其是长期暴露于Aβ环境时，微胶质细胞的持续活化会削弱其清除功能，还会持续释放炎症介质，使细胞陷入有害的反馈循环中[21]。此外，活性胶质细胞和外周免疫细胞释放的促炎因子也会持续引发神经炎症，最终导致阿尔茨海默病中的神经元死亡[15][22][23]。

有趣的是，有一些人被称为NDANs（具有阿尔茨海默病神经病理特征但无痴呆症状的人），他们虽然存在明显的淀粉样蛋白和tau蛋白病变，但却没有神经元死亡和临床症状。这类人的胶质细胞活化程度较低，这表明炎症可能会影响症状的出现和进展速度[24]。这就引发了这样一个问题：即便存在典型的阿尔茨海默病病理变化，抑制神经炎症是否也能延缓或阻止认知能力下降？在这方面，阿尔茨海默病患者大脑中炎症介质的表达水平升高[15][25]，再加上长期使用非甾体抗炎药可以降低患病风险这一观察结果[26]，都表明炎症在阿尔茨海默病的病理过程中起着关键作用[27][28]。

尽管神经炎症在阿尔茨海默病中的确切作用仍有待明确，但越来越多的证据表明，某些炎症分子，包括细胞因子，其作用可能因具体环境而异，既有保护作用也有危害作用。例如，早期或短暂的炎症可能有助于清除斑块并促进组织修复，而慢性炎症则会加剧损伤。在那些功能失调的细胞因子中，IL-1β作为阿尔茨海默病中最主要的促炎介质而备受关注[15][23][29]。在阿尔茨海默病患者脑部的淀粉样斑块周围，可检测到较高水平的这种细胞因子[30][31]。此外，从阿尔茨海默病患者体内分离出的外周血单核细胞也表现出IL-1β以及炎性小体系统中的关键成分，如NOD样受体3(NLRP3)、含有CARD结构的凋亡相关斑点蛋白(ASC)和半胱天冬酶-1（也称为白细胞介素1β转化酶 ICE）表达水平上升[32]。

动物实验也为这一研究提供了更多线索：例如，通过删除编码Nlrp3或半胱天冬酶-1的基因，降低转基因阿尔茨海默病小鼠模型中的IL-1β信号传导，可减轻疾病症状并保留空间记忆能力[33]。IL-1β还参与调控APP的加工、Aβ的产生、tau蛋白的磷酸化，甚至还能为神经元提供营养支持并维持其存活[30][34]。这些多样的功能表明，IL-1β与神经炎症本身一样，在阿尔茨海默病中具有双刃剑效应。由于研究结果存在矛盾，目前很难明确界定IL-1β究竟是推动疾病发展还是起到保护作用。究竟是什么因素决定了它的作用是利大于弊还是弊大于利？在接下来的章节中，我们将探讨IL-1β如何影响阿尔茨海默病的各种病理特征，包括Aβ积累、tau蛋白磷酸化、突触功能紊乱以及神经元丢失，从而更深入地了解它在疾病进展中的作用。

IL-1β属于白细胞介素-1(IL-1)超家族，该家族包含11种配体及其受体（IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-1Ra、IL-36Ra、IL-38和IL-37），它们都是强效的炎症诱导因子[35][36]。在中枢神经系统里，IL-1β主要由小胶质细胞和星形胶质细胞产生，不过神经元也在一定程度上参与其合成[37]。与许多细胞因子不同，IL-1β并非以活性形式释放，而是首先以无活性的前体形式——pro-IL-1β存在，它需要经过半胱天冬酶-1的蛋白水解作用才能被激活[38]。这一过程由炎性小体负责，这是一种存在于所有中枢神经系统细胞类型中的多蛋白复合体，会在细胞受到刺激时被激活[39]。在阿尔茨海默病中，NLRP3炎性小体尤为重要，因为它会被异常聚集的Aβ和pTau激活[33]。一旦被激活，NLRP3会通过其半胱天冬酶激活和招募结构域直接招募半胱天冬酶-1，或者通过适配蛋白ASC间接通过吡啉结构域招募它[39]。随后，半胱天冬酶-1会将pro-IL-1β切割成具有生物活性的成熟形式，同时还会激活气道解素，进而通过焦亡作用形成膜孔并释放细胞因子[40][41]。

在阿尔茨海默病中另一种重要的炎性小体是NLRP1，它属于NOD样受体家族，主要存在于中枢神经系统中的锥体神经元和少突胶质细胞中。当检测到Aβ聚集体时，NLRP1会被激活，从而导致pro-半胱天冬酶-1被切割成活性形式[42][43]。在阿尔茨海默病转基因小鼠模型中的研究显示，Nlrp1的表达水平会上升，而这与神经元死亡及随后的认知能力下降密切相关[43]。

IL-1β主要通过作用于白细胞介素-1受体1型（IL-1R1）来发挥其促炎作用，这种受体存在于大脑中所有主要的神经细胞类型上。其在小胶质细胞和星形胶质细胞中的表达水平尤其高[44]，同时在海马体的颗粒层和锥体层、小脑的颗粒层以及下丘脑等神经元密集的区域也有较高表达[45]。当IL-1β与IL-1R1结合后，会启动一系列信号传导过程，促进下游炎症介质的表达，包括单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）以及IL-1β本身[46]。IL-1R1的激活需要与其共受体——白细胞介素-1受体辅助蛋白（IL-1RAcP）形成异二聚体[47]。这个复合体会招募包括MyD88和白细胞介素受体相关激酶-2（IRAK2）在内的适配蛋白[48][49]，进而激活MAP激酶家族以及转录因子NF-κB[49][50]。值得注意的是，MyD88也是Toll样受体（TLR）信号通路中的核心组成部分，尤其是TLR2和TLR4，这两种受体既能被Aβ肽段激活，也能被tau蛋白激活，这凸显了阿尔茨海默病中先天免疫信号通路的相互关联[51]（见图1）。

IL-1R1的信号传导在多个层面都受到严格调控。细胞内的Toll/IL-1受体（TIR）结构域对于IL-1R1的激活至关重要[50]。由分泌IL-1β的相同细胞产生的内源性白细胞介素1受体拮抗剂（IL-1Ra）会与IL-1β竞争IL-1R1的结合位点，从而减弱信号传递[36]。这一机制实现了对促炎反应的自我调节[52][53]。此外，缺乏细胞内TIR结构域的诱饵受体IL-R2也会进一步调控IL-1β的信号传导。IL-1R1、IL-1R2和IL-1RAcP还可能被ADAM-17（一种解整合素和金属蛋白酶-17）介导而脱落，不过IL-1R1的脱落较为罕见，通常只有在强烈刺激或结构域发生突变时才会出现[54]。这些受体的可溶性形式可以作为诱饵受体，捕获IL-1β和IL-1R1，从而限制它们的可用性和活性[50]。此外，sIL-1R2还可以与IL-1RAcP结合，防止IL-1R1被激活[55][56]。

有趣的是，IL-1R1与其他与阿尔茨海默病相关的蛋白质具有相似的调控机制。例如，γ分泌酶对IL-1R1的切割对于调控IL-1β的信号传导非常重要，这一作用与它处理APP及其他I型跨膜蛋白的功能类似[57]。这表明在阿尔茨海默病中，炎症途径与淀粉样蛋白生成途径之间存在潜在的相互作用[58]。

IL-1β的激活与调控主要依赖于蛋白水解作用，这一过程主要由半胱天冬酶-1（也称为ICE）催化[59]。半胱天冬酶-1会在IL-1β的Asp116位点切割31 kDa的前体形式，从而生成17 kDa的具有生物活性的成熟IL-1β[60]。这种典型的加工过程通常发生在炎性小体复合体中，是机体对病原体或应激信号产生的免疫反应的一部分[61]。不过，虽然半胱天冬酶-1被认为是主要的IL-1β转化酶，但在其活性受损时，还有其他几种替代性蛋白酶也可在Asp116附近切割IL-1β，其中包括中性粒细胞中的丝氨酸蛋白酶，如弹性蛋白酶、组织蛋白酶G和蛋白酶3（PR3），以及肥大细胞中的凝乳酶、淋巴细胞中的颗粒酶A和角质层中的胰凝乳蛋白酶。这些蛋白酶可能会增强或减弱IL-1β的活性[62]。尤其是蛋白酶3，在半胱天冬酶-1缺乏的小鼠中可以替代半胱天冬酶-1发挥作用[63]，而且当TACE（TNF-α转化酶或ADAM-17）和ICE的活性被抑制时，它还会参与TNF-α和IL-1β的生成[64]（见图2）。

尽管蛋白酶3在大脑和阿尔茨海默病中的研究还相对较少，但其作用越来越受到重视，因为有研究表明，它可以通过激活小胶质细胞、产生活性氧以及释放促炎细胞因子来诱导神经元死亡[65][66]。这说明蛋白酶3可能不仅仅具有已知的免疫相关功能，还具有神经炎症介导的作用。

基于这些发现，许多研究指出，基质金属蛋白酶（MMPs）也在IL-1β的加工过程中发挥作用，尤其是在炎症状态下。虽然MMPs传统上被认为主要负责细胞外基质的重塑，但越来越多的证据表明，它们在炎症过程中也能调节细胞因子的活性[67]。具体来说，MMP-2（明胶酶A）、MMP-9（明胶酶B）和MMP-3（基质溶素-1）能够将无活性的pro-IL-1β转化为具有生物活性的成熟形式[62][68]。在这些酶中，MMP-9似乎是效率最高的pro-IL-1β转化酶[69]。不过，MMPs的作用并不仅限于激活IL-1β，因为MMP-1、MMP-2、MMP-3和MMP-9也会参与IL-1β的降解过程[69][70]（见图2）。与这些观察结果一致，我们的研究也发现，MMP-12能够有效降解重组型IL-1β，而MT5-MMP（MMP-24）则无法做到这一点（数据尚未发表）。

重要的是，MMPs对IL-1β的影响既非普遍存在，也非单向的。根据所涉及的特定MMP种类以及生物学环境的不同，这些酶既可以激活IL-1β，也可以降解它，从而参与到细胞因子信号传导的起始和终止过程中。这些研究结果与大量证据一致，表明MMPs并非单纯的促炎因子，而是具有多种功能的多功能调节剂，它们会对免疫反应产生复杂的、受环境影响的效应[71]。除了直接的蛋白水解作用外，某些MMPs还能通过间接机制调控IL-1β信号通路。MT5-MMP就是如此，它被认为能够调节外周神经系统和中枢神经系统中的炎症反应。在热痛模型中，MT5-MMP的缺失可减少注射IL-1β和TNF-α后的炎症反应，这可能是由于N-钙粘蛋白的稳定性增加，以及肥大细胞与感觉神经元之间的促炎信号传递减弱所致[72]。在脑组织中也观察到了类似的抗炎效果。在5xFAD阿尔茨海默病转基因小鼠模型中，敲除MT5-MMP后，大脑皮层中的IL-1β水平降低，小胶质细胞和星形胶质细胞的活性下降，Aβ斑块负担减轻，认知功能得到改善[73]、[74]。这些发现表明MT5-MMP的缺失具有有益作用，不过目前尚不清楚这些改善是否直接源于IL-1β信号通路的减弱。与这些数据一致的是，MT5-MMP-/-小鼠的皮质初级神经元对IL-1β的炎症反应也有所减弱[75]、[76]。值得注意的是，MT5-MMP在脑中枢神经系统与外周神经系统中的作用机制似乎存在差异，因为在缺乏MT5-MMP的脑中枢神经元中，N-钙粘蛋白的加工并未受到影响。IL-1β信号通路的复杂性还体现在受调控的膜内蛋白水解作用上，这是一种保守的机制，可调控包括Notch、APP、N-钙粘蛋白以及IL-1受体在内的多种I型跨膜蛋白的功能[77]。在膜内蛋白水解过程中，IL-1R1和IL-1R2受体会依次被切割：首先由ADAM-10、ADAM-17、BACE1或BACE2等蛋白酶在细胞外将其“切割”下来，随后再由γ-分泌酶在膜内进行进一步切割[78]、[79]。这一过程会生成细胞内结构域，这些结构域可能参与转录调控或信号级联反应[80]。膜内蛋白水解对于完全激活IL-1R1信号通路至关重要，因为抑制ADAM-17或γ-分泌酶会扰乱下游的反应过程[57]、[79]（见图3）。IL-1β与其他I型跨膜蛋白如APP、Notch和N-钙粘蛋白在膜内蛋白水解过程中的相似性，体现了这一机制的保守性[81]。神经炎症与神经退行性疾病之间的这种关联值得进一步研究，因为这或许能揭示疾病进展中的共同调控路径。中枢神经系统与外周系统的先天免疫反应依赖于对病原体相关分子模式或损伤相关分子模式的识别，这类分子包括高移动性群盒1蛋白、热休克蛋白，以及像Aβ和tau这样的错误折叠蛋白，后者是阿尔茨海默病发病机制中的关键因素[33]、[82]、[84]。这些分子激活模式识别受体后，会引发炎性小体的形成，进而通过caspase-1的激活促使IL-1β成熟[33]、[82]、[85]（见图4）。IL-1β作为炎症的主要调节因子，对宿主防御和组织稳态起着至关重要的作用。然而，其长期过度产生则与多种疾病有关，包括类风湿性关节炎、痛风、炎症性肠病、2型糖尿病、银屑病、阿尔茨海默病，甚至还可能与自闭症谱系障碍等神经发育性疾病相关。因此，针对IL-1β的治疗在多种慢性炎症性疾病中已显示出阻止疾病进展的效果[86]。在中枢神经系统中，IL-1β会激活小胶质细胞和星形胶质细胞，从而引发强烈的炎症级联反应，表现为MCP-1等炎症介质的产生[87]。实验模型表明，即使IL-1β水平仅有轻微上升，也会导致广泛的胶质细胞激活和血管炎症[88]。例如，在海马区过表达IL-1β会导致广泛的胶质细胞活化[89]，而在大鼠脑组织中直接注入IL-1β则会引发血管炎症以及中性粒细胞向脑组织的浸润[90]。这些过程伴随着COX-2、iNOS、ICAM-1和MMPs等促炎介质的升高。相反，Il-1r1-/-小鼠在脑损伤后表现出显著的胶质细胞活性降低，这进一步强调了IL-1β在神经炎症中的核心作用[91]、[92]。重要的是，IL-1β还能够增强自身的表达，形成一种正反馈循环，即便在没有持续刺激的情况下也能维持炎症状态的持续存在[75]、[76]、[89]、[93]。这种自我维持的机制加剧了神经炎症的慢性化，也是其在阿尔茨海默病等神经退行性疾病中长期发挥作用的原因。此外，IL-1β还与早期突触功能障碍和丢失有关，这一过程往往是通过小胶质细胞和星形胶质细胞利用C1q等补体蛋白进行吞噬作用来实现的[94]。这些早期事件发生在明显的神经退行性变化之前，可能代表着阿尔茨海默病等疾病的最佳治疗窗口期（见图4）。IL-1β一直被认为与阿尔茨海默病的发病机制密切相关。它的作用涉及多个层面，从遗传易感性到对淀粉样蛋白和tau蛋白病理过程的直接调控，还包括对胶质细胞及其免疫信号通路的影响[95]、[96]。在阿尔茨海默病患者的前额叶皮层和海马区的Aβ斑块周围，以及阿尔茨海默病小鼠模型的脑脊液中，都观察到了高水平的IL-1β[97]、[98]、[99]。我们在5xFAD阿尔茨海默病小鼠模型中的研究也证实，早在小鼠两个月大时，IL-1β mRNA的水平就已经上升[100]，而在斑块形成的初期，该蛋白主要定位于星形胶质细胞中[73]，这进一步凸显了胶质细胞在IL-1β反应中的早期且广泛的作用。IL-1β对APP的代谢具有多方面且受环境影响的调控作用。在某些炎症状态下，它会促进APP的合成以及淀粉样蛋白的形成过程，从而导致可溶性APP和Aβ水平上升，同时加速斑块的沉积[30]、[101]、[102]、[103]。与这一观察结果一致的是，在3xTg阿尔茨海默病小鼠模型中，长期给予中和性IL-1β抗体可以恢复认知功能，同时减少淀粉样斑块负荷和tau蛋白的异常表达[104]。进一步支持IL-1β具有促进淀粉样蛋白形成的作用的是，Il-1ra-/-小鼠在接触人类寡聚体Aβ1-42后更容易出现异常反应[105]，而在野生型大鼠中注射IL-1β则会提高APP蛋白的水平[106]。综合这些发现可以看出，过度的IL-1β信号传导会加剧淀粉样蛋白相关的病理变化。也有人提出了一种双向正反馈循环，即Aβ会诱导IL-1β的产生，而IL-1β又会进一步加重神经炎症和斑块沉积[107]、[108]。然而，由于这些病理特征往往是同时出现的，因此很难明确界定IL-1β对淀粉样蛋白和tau蛋白病理变化的相对影响。与我们关于IL-1β在阿尔茨海默病进展中起有害作用的观点一致的是，我们在MT5-MMP缺陷的5xFAD小鼠中的体内研究表明，疾病早期观察到的淀粉样蛋白负荷下降[73]与IL-1β水平的降低有关，这说明减轻Aβ相关的病理变化能够抑制后续的炎症反应。相反，越来越多的证据表明，IL-1β并不总是会促进淀粉样蛋白病理变化，甚至在某些条件下还具有抗淀粉样蛋白形成的作用。最近的体外研究在神经元/星形胶质细胞共培养系统中发现，IL-1β引发的炎症并不会显著改变APP的代谢情况或Aβ的水平。具体而言，IL-1β处理并未改变可溶性Aβ肽、全长APP或BACE1的水平，这说明它的炎症效应可能与淀粉样蛋白形成的APP加工途径无关[75]、[76]。虽然这些研究结果表明在某些实验条件下IL-1β并非直接导致Aβ的产生，但其他实验则提示该细胞因子可能会促进非淀粉样蛋白形成的APP加工过程。例如，IL-1β会通过α-分泌酶增加具有神经保护作用的sAPPα片段的生产，这一过程涉及到通过MEK1/2和JNK依赖性信号通路激活ADAM-10，以及通过转录上调激活ADAM-17[30]、[109]。在这两种情况下，都会导致APP在α位点的切割增强，同时β-分泌酶的加工作用减弱，进而使sAPPβ、Aβ1-40和Aβ1-42的水平下降[109]。同样，其他研究也报告称，IL-1β处理后会降低APP的mRNA和蛋白水平[110]、[111]。除了对APP代谢的影响之外，IL-1β还可能通过间接调控小胶质细胞的活性来影响淀粉样变性进程。在APP/PS1小鼠模型中过表达该细胞因子可以激活小胶质细胞，增强其对淀粉样斑块的吞噬清除能力，从而降低不可溶性的Aβ1-40和Aβ1-42的水平[89]、[112]。在3xTg小鼠模型中也观察到了类似的结果，这进一步支持了IL-1β具有抗淀粉样蛋白形成的作用，不过在该模型中该细胞因子同时也会促进tau蛋白的异常表达[113]。这些观察结果揭示了IL-1β信号传导的多重作用特性，即它在清除Aβ方面具有有益作用，但对其他病理过程则可能产生有害影响。综合来看，这些数据表明IL-1β对淀粉样蛋白病理变化的影响十分复杂，其作用既可能有害也可能有益，具体取决于所使用的动物模型、疾病阶段、细胞所处的环境以及IL-1β发挥作用的局部微环境条件（见图5）。在阿尔茨海默病中，IL-1β与淀粉样蛋白病理变化之间的关系十分复杂，有时甚至显得矛盾。虽然在阿尔茨海默病小鼠模型中（如Tg2576或5xFAD模型），IL-1R1的缺失并不会影响Aβ的沉积或APP的蛋白水解过程，但它仍然能够缓解认知功能缺陷，这一点在莫里斯水迷宫等行为测试中已经得到证实[114]。这种认知功能的改善与小胶质细胞产生的细胞因子谱的变化相吻合，表现为与疾病相关的异常小胶质细胞数量减少，而维持正常功能的标志物数量增加[115]。这些发现表明，IL-1β通过IL-1R1介导的信号传导，主要起到扰乱神经免疫平衡和导致认知功能障碍的作用，而非直接调控APP的代谢或淀粉样蛋白的积累。从这个角度来看，IL-1β主要通过影响胶质细胞的激活状态以及维持神经免疫系统的稳态，来间接影响突触可塑性和认知功能。更广泛地说，这些观察结果进一步强化了这样一种观点，即在阿尔茨海默病中，推动认知功能下降的主要力量是神经炎症，而非单纯的淀粉样蛋白病理变化。尽管IL-1β在调控淀粉样蛋白病理变化方面看似与IL-1R1信号传导无关，但它仍然可以通过其他替代或互补的途径影响APP的代谢。除了经典的IL-1R1信号传导途径之外，IL-1β还能激活MAPK信号通路（包括ERK1/2、JNK和p38通路），从而增加APP的转录量，并使其在Thr668位点发生磷酸化，进而促进淀粉样蛋白的形成过程[101]。此外，IL-1β还会通过与TNF-α或TLR信号通路的相互作用来激活NF-κB通路，这两条通路都具有共同的下游信号分子（如MyD88、TRAF6和TAK1），这些分子能够驱动APP和BACE1基因的转录[116]。除了对神经元本身的直接影响之外，IL-1β还会通过旁分泌作用促使星形胶质细胞释放IL-6、一氧化氮和前列腺素E2。这些介质又会通过JAK/STAT3和cAMP/PKA信号通路来增强APP的表达以及相关酶的活性[117]、[118]。因此，IL-1β对APP代谢的调控涉及多种冗余的信号通路，包括但不限于IL-1R1信号传导途径，以及MAPK、NF-κB通路以及由胶质细胞产生的炎症信号网络，这也凸显了它在阿尔茨海默病中作用方式的复杂性和环境依赖性。小胶质细胞是IL-1β驱动的神经炎症反应的核心调节者，它们具有清除Aβ和持续引发炎症的双重功能，而这两种功能都与IL-1β的信号传导紧密相关[21]。在体外实验中，小胶质细胞吞噬纤维状的Aβ后会激活NLRP3炎性小体，该小体通过caspase-1的激活，将前体形式的IL-1β转化为具有生物活性的成熟形式[119]。与这一机制一致的是，无论是阿尔茨海默病患者还是相关小鼠模型中，都观察到了caspase-1活性和IL-1β生成水平的上升，这进一步证明了炎性小体在疾病进展中的作用[33]、[119]、[120]。这一通路的重要性还得到了其他研究的支撑，那些研究显示，在APP/PS1小鼠模型中，如果基因层面删除Nlrp3或Casp1基因，就会降低IL-1β水平和斑块负荷；而在TgCRND8小鼠模型中，通过药物抑制这一通路，则可以减少小胶质细胞的聚集和Aβ的沉积[121]。通过对小胶质细胞功能的治疗性调控，进一步体现了IL-1β在Aβ清除过程中的作用。例如，IL-33处理可以通过促进小胶质细胞的招募并抑制具有炎症作用的NLRP3炎性小体，从而增强对Aβ的吞噬能力，进而减少IL-1β等炎症细胞因子的生成[122]。与这一过程中小胶质细胞起着关键作用的观点相符的是，在5xFAD和APP/PS1小鼠模型中的研究也证实，与侵入脑组织的单核细胞相比，驻留型小胶质细胞才是中枢神经系统中与淀粉样斑块相关的最主要吞噬细胞[123]。尽管外周单核细胞进入脑实质的程度有限，但它们仍可能对与阿尔茨海默病相关的系统性炎症反应产生影响。事实上，从阿尔茨海默病患者体内分离出的单核细胞表现出典型的炎症活化特征，表现为能够表达NLRP3-caspase-1通路的相关成分，且在体外受到Aβ刺激时会分泌具有生物活性的成熟型IL-1β，而健康个体的单核细胞则不会出现这种反应[32]。这些观察结果进一步表明，Aβ能够触发多种髓系细胞产生IL-1β。有趣的是，IL-1β对胶质细胞的影响并不仅限于促炎激活。在某些条件下，IL-1β的信号传导反而可以促进具有抗炎作用的小胶质细胞反应。例如，在APPswe/PS1dE9阿尔茨海默病小鼠模型的海马区过表达IL-1β，可以减轻淀粉样蛋白相关的病理变化，这一效果很可能是通过增强小胶质细胞对斑块的降解能力来实现的[89]。同样，通过AAV载体在APP/PS1小鼠模型中过表达IL-1β，可以吸引Arg1+阳性小胶质细胞，从而降低斑块负荷，这一过程可能是通过Th2介导的炎症消退机制来实现的[89]、[112]、[124]。总体而言，这些研究结果充分展现了阿尔茨海默病中小胶质细胞惊人的功能可塑性。在不同的细胞环境、疾病阶段以及炎症状态下，IL-1β既可能加剧神经炎症和病理损伤，也可能促进适应性反应，从而清除斑块并修复组织。这种双重作用体现了在疗法上针对神经炎症的复杂性，也凸显了在研究IL-1β在阿尔茨海默病发病机制中的作用时，考虑小胶质细胞的时间动态与表型状态的重要性。越来越多的证据表明，星形胶质细胞在IL-1β引发的神经炎症中也起着关键但尚未被充分探索的作用。然而，在特定条件下，星形胶质细胞究竟是会营造保护性环境还是有害环境，目前仍不清楚。例如早期研究显示，Aβ暴露会促使培养的星形胶质细胞产生IL-1β和TNF-α，而这又会引发iNOS的激活。值得注意的是，随后的NO过量生成可被IL-1Ra、TNF-α信号通路的负向突变体（TRAF2和TRAF6）以及NF-κB通路的阻断所抑制[125]。更为复杂的是，小胶质细胞与星形胶质细胞之间的双向相互作用也是由IL-1β介导的。在APP/PS1小鼠及阿尔茨海默病患者中，急性全身性炎症会触发小胶质细胞大量释放IL-1β，进而促使星形胶质细胞大量产生趋化因子。这样一来，这种二次神经炎症级联反应会破坏神经元网络，导致阿尔茨海默病小鼠出现认知功能缺陷[126]。这类机制对于理解谵妄、急性脑损伤以及阿尔茨海默病中认知功能加速衰退背后的神经元功能障碍至关重要。相反，IL-1β会刺激星形胶质细胞释放促炎介质（如IL-6、NO、前列腺素E?），这些物质会进一步加剧神经炎症，还可能间接影响小胶质细胞的活化以及Aβ的处理[87]。尽管IL-1β在tau蛋白病理中的作用相较于其在淀粉样蛋白处理中的角色研究得较少，但新兴证据表明它对神经纤维缠结的形成以及突触功能障碍有着重要影响。体外研究表明，IL-1β可通过激活p38 MAPK和TLR4通路促进tau蛋白的过度磷酸化[127]、[128]、[129]、[130]。同样，大鼠模型中的体内研究也证实，该细胞因子可通过GSK-3β和CDK5等激酶增强tau蛋白的磷酸化与聚集现象[30]、[104]、[113]、[131]、[132]、[133]。除了磷酸化作用外，IL-1β还可能上调tau蛋白的mRNA表达水平[134]，进而可能进一步加剧其对神经纤维缠结形成的影响。重要的是，在阿尔茨海默病小鼠中，抑制IL-1β信号通路的上游成分（如NLRP3），可通过重新平衡磷酸酶（如PP2A、PME-1）与激酶（GSK-3β、CDK5、CaMKII-α）的活性，减轻tau蛋白的过度磷酸化现象[83]。这表明，通过针对IL-1β信号级联反应的各个环节，有望调控由其引发的病理变化。除小胶质细胞外，星形胶质细胞在IL-1β介导的tau蛋白病理过程中也起着关键作用。作为反应性星形胶质细胞分泌的最常见细胞因子之一，IL-1β可诱导细胞衰老，而这一过程已被证实与tau蛋白积累及突触功能障碍相关[135]。在这种状态下，星形胶质细胞会丧失其神经保护功能，反而会分泌促炎因子，进一步加重神经元压力和tau蛋白相关的病理变化[136]。因此，这种神经元与胶质细胞之间的相互作用，很可能是IL-1β通过星形胶质细胞功能障碍在阿尔茨海默病中调控tau蛋白病理变化的一个关键却常被忽视的机制。越来越多的证据建立了IL-1β与小胶质细胞吞噬tau蛋白受损突触之间的密切机制联系，这一过程是由补体级联反应及炎性小体激活所介导的。具体而言，tau蛋白会通过在其PYD结构域的特定赖氨酸残基（K21、K22和K24）处乙酰化NLRP3炎性小体，从而激活小胶质细胞中的该炎性小体，进而引发caspase-1的切割，最终导致IL-1β的成熟与释放[137]、[138]。与此同时，IL-1β的产生也与tau蛋白诱导的小胶质细胞NF-κB信号通路的激活相吻合，后者会驱动多种参与吞噬作用、细胞移动以及炎症反应的基因表达，进而提升小胶质细胞的吞噬能力[139]。此外，补体蛋白C1q会标记需要被清除的突触，进而引发C3的沉积，以及小胶质细胞通过补体受体识别这些突触。值得注意的是，最新研究显示，小胶质细胞的溶酶体主要含有抑制性的（含gephyrin蛋白的）突触物质，而星形胶质细胞的溶酶体则以C1q依赖的方式含有兴奋性突触标记物[140]、[141]、[142]。在tau蛋白病理模型中，这种病理性的突触修剪现象会被重新激活，此时C1q会与突触处的过度磷酸化tau蛋白共定位。重要的是，用抗体阻断C1q能够逆转病理性的突触修剪，同时保持突触密度不变[142]、[143]、[144]，这表明IL-1β、补体激活以及小胶质细胞清除tau蛋白受损突触之间存在直接关联。此外，IL-1β引发的炎症环境还会通过肌动蛋白细胞骨架的重塑以及溶酶体的激活，进一步增强小胶质细胞的吞噬能力。同时，它还会形成一个正反馈循环，进一步加剧tau蛋白引发的神经退行性变及突触损伤[145]、[146]、[147]。综合来看，IL-1β既参与又放大了这些病理过程，因而成为了一个极具潜力的治疗靶点，有望为调节阿尔茨海默病中的神经炎症提供新的治疗策略。突触功能障碍是阿尔茨海默病的核心特征，它在疾病早期就会出现，并且对认知功能下降起着重要作用。在正常衰老过程中也会出现类似的损伤[148]、[149]。在这一背景下，神经炎症过程，尤其是小胶质细胞的活化以及NLRP3炎性小体的形成，会通过触发IL-1β等促炎细胞因子的释放来导致这些功能缺陷，而IL-1β本身则发挥着极为复杂且多方面的作用。长期过度暴露于IL-1β环境中会导致神经元、血管以及胶质细胞的损伤。例如，在APP/PS1小鼠中敲除Nlrp3炎性小体，既可以减轻淀粉样蛋白的负担，也能改善与记忆相关的长期增强效应——即记忆的分子和细胞学指标——的水平[33]。这些发现都表明，IL-1β是连接神经炎症与突触功能障碍的关键中介因素。IL-1β在不同细胞类型中会产生特定的作用效应。在神经元中，它会激活p38 MAPK通路并诱导CREB蛋白的表达，这与星形胶质细胞中观察到的经典NF-κB信号通路有所不同[151]。这种信号通路的差异可能是IL-1β具有双重作用的原因：它在神经元中会引发兴奋毒性及突触结构改变，而在胶质细胞中则会推动促炎反应的进程。这两种机制共同导致了IL-1β对记忆功能造成的明显损害。早期的实验研究也支持这种因果关系。通过腹腔或海马区注射IL-1β的研究表明，这种操作会显著损害动物的学习与记忆能力[152]、[153]、[154]。一项采用可诱导人类IL-1β表达的转基因小鼠的更精细研究显示，仅两周的细胞因子过度表达就会影响长期记忆功能[154]。同样，外周感染导致的IL-1β水平升高也会产生类似的影响[153]、[156]、[157]，而给予IL-1Ra干预则可以避免这些不良后果，进一步证实了IL-1β的致病作用[158]、[159]、[160]。相应地，阻断IL-1β的主要受体IL-1R1，可以提高大鼠的短期与长期记忆能力[161]。与这些行为学研究结果一致的是，高水平的IL-1β会抑制海马区多个区域的长期增强效应，包括CA1区[162]、[163]、CA3区[163]以及齿状回[165]、[166]。在分子层面，IL-1β会增强NMDA受体介导的神经毒性反应。从机制上看，它通过Src和p38 MAPK信号通路促进NR2B亚基的磷酸化，进而增强NMDA受体电流，增加钙离子的内流，提升神经元的兴奋毒性易感性[167]。不过在某些情况下，IL-1β也可能通过刺激NGF而产生神经保护作用[168]。尽管这些相互矛盾的结果可能源于实验环境、细胞类型以及实验时机的不同，但一个一致的观察结果是：IL-1β具有扰乱谷氨酸信号通路的潜力。具体来说，该细胞因子会通过增加谷氨酸的生成量并降低其清除效率，从而提高细胞外谷氨酸浓度，最终引发兴奋毒性及神经元死亡[169]，而NMDA受体拮抗剂则可以阻止这一过程[170]。值得注意的是，IL-1β不会影响纯神经元培养物的存活，但在混合培养环境中则会表现出神经毒性[168]、[171]，其毒性作用可能是由反应性星形胶质细胞或产生自由基的小胶质细胞所介导的[172]。这种神经毒性还会通过一个正反馈循环进一步加剧：比如在神经元过度活跃或受到损伤时，谷氨酸的释放会刺激小胶质细胞产生更多IL-1β，从而持续维持谷氨酸能系统的失衡状态[50]。此外，IL-1β还会降低脑源性神经营养因子的水平[152]、[173]，这会干扰树突棘中F-肌动蛋白丝的形成，导致突触不稳定，进而引发长期增强效应的缺陷[174]。与我们实验室的研究结果一致，多项研究显示，在混合的原代皮质培养系统中，急性IL-1β暴露会降低野生型神经元的树突棘密度，并以基因型依赖的方式改变神经网络的兴奋性。具体而言，它会在野生型神经元中降低诱发的体细胞兴奋性，而在5xFAD神经元中则会增加自发的节律性放电，而且这一过程并不影响APP的代谢或Aβ的水平[75]。重要的是，MT5-MMP酶的缺失能够阻止IL-1β在野生型神经元中引起的树突棘减少现象，并使5xFAD背景下的神经元兴奋性恢复正常，这说明该酶是IL-1β独立于Aβ直接作用于突触所必需的介质。这些形态学与功能上的改变都反映了IL-1β暴露所带来的突触层面的影响。此外，我们的时间进程分析还发现，无论是11天还是21天的体外培养系统都容易受到IL-1β的损害[74,75]，这说明IL-1β可能在不同成熟阶段的突触维护过程中都会造成干扰。这一发现与体内研究结果相符，在5xFAD小鼠发病早期的病理阶段（2-4个月），IL-1β的mRNA表达水平会上升，这一时期也正是长期增强效应及认知功能出现障碍的阶段[73]、[100]。尽管许多研究都强调了IL-1β的有害作用，但也有一些研究指出，在特定条件下它的神经毒性相对较弱。例如，在小鼠的海马区长期过表达IL-1β并不会导致明显的神经元死亡[175]，这说明仅靠IL-1β本身可能不足以在没有Aβ或tau蛋白积累等其他致病因素的情况下引发神经退行性变。相反，通过病毒手段在大鼠体内急性过表达IL-1β或一次性大剂量注射该细胞因子，则会出现明显的神经毒性表现[176]、[177]。这些差异很可能源于IL-1β的浓度、暴露时间以及大脑的初始炎症状态的差异。元分析结果一致显示，与认知功能正常的对照组相比，阿尔茨海默病患者的IL-1β水平更高，不过不同研究由于样本类型和方法学的不同，所得结果也存在差异。尤其是外周血液和脑组织检测结果显示出的升高幅度最为显著且重复性最好，这充分证明了IL-1β是一种重要的炎症生物标志物。相比之下，脑脊液中的检测结果则差异更大。Ng等人进行的最为全面的关于阿尔茨海默病患者外周炎症标志物的元分析，共纳入了34项研究，涉及2,609名抑郁症患者、1,645名阿尔茨海默病患者以及14,363名对照组受试者。该分析显示，阿尔茨海默病患者的IL-1β水平显著升高，合并标准化平均差值为1.37（95%置信区间：0.06-2.68，p=0.041），尽管各研究之间在检测方法、患者特征以及研究设计方面存在较大差异，但仍出现了如此明显的升高趋势，这很可能是因为不同研究间的这些差异所致[29]。Swardfager等人较早开展的一项基础性元分析共研究了10项研究，结果表明阿尔茨海默病患者的IL-1β水平显著高于对照组，加权平均差异值为0.55 pg/mL（95%置信区间：0.32-0.78，p<0.00001）。该分析涵盖了574名阿尔茨海默病患者和370名对照组受试者，进一步证明了阿尔茨海默病患者外周IL-1β水平升高的可靠性[178]。另一项较新的全面元分析则纳入了75项研究，结果同样证实阿尔茨海默病患者的血液IL-1β浓度较高，平均差异值为0.46（95%置信区间：0.35-0.58），这进一步体现了在不同阿尔茨海默病群体以及不同研究方法下，外周IL-1β水平升高的一致性[179]。虽然外周血液中IL-1β水平升高的现象已经得到广泛认可，但脑脊液中的检测结果则差异较大。Swardfager等人的元分析显示，在14项研究中，阿尔茨海默病患者与对照组之间的脑脊液IL-1β水平并无显著差异[178]。不过也有个别研究指出，在某些特定的阿尔茨海默病亚群中，脑脊液IL-1β水平确实处于升高状态，这说明中枢神经系统的炎症可能更具异质性，或者需要更大的样本量才能实现稳定检测[180]。多项研究的结果都表明，与年龄匹配的正常对照组相比，阿尔茨海默病患者的死后脑组织中的IL-1β水平也处于升高状态。一项具有开创性的研究发现，阿尔茨海默病患者的颞叶、额叶皮层以及海马区的淀粉样蛋白斑块以及小胶质细胞活化现象都与IL-1β浓度升高有关[181]。后续的研究也在不同中枢神经系统区域得到了类似的结果[97]。那些针对阿尔茨海默病不同病情阶段IL-1β水平进行的研究，为了解炎症变化的动态发展规律提供了重要线索。一项韩国的研究对比了阿尔茨海默病患者、轻度认知障碍患者以及健康人群的IL-1β水平，结果显示阿尔茨海默病患者的平均IL-1β水平为4.74 ± 2.10 pg/mL，轻度认知障碍患者为2.06 ± 2.38 pg/mL，而健康人群则为0.89 ± 1.61 pg/mL，阿尔茨海默病患者的IL-1β水平显著高于后两者（p<0.001）[182]。这一数据表明，随着认知功能障碍的加重，IL-1β的水平也会逐渐上升。目前用于治疗阿尔茨海默病的传统药物，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、利斯的明和加兰他敏）以及NMDA受体拮抗剂美金刚，只能起到轻微的症状缓解作用。虽然这些药物能够暂时改善患者的认知和记忆功能，但却无法阻止或逆转疾病本身的病理进程。与此不同，近年来出现的抗淀粉样蛋白免疫疗法，如莱卡尼单抗和多纳尼单抗，则是首批具有疾病修饰作用的阿尔茨海默病治疗药物。这类单克隆抗体能够靶向Aβ聚集体，促进其清除，分别使患者的认知功能下降速度减缓27%和35%[183]。尽管这些疗法在阿尔茨海默病治疗方面取得了重大进展，但其疗效仍有限，且可能引发与淀粉样蛋白相关的影像学异常。这类异常会带来诸多副作用，如脑部肿胀和出血，在极少数情况下甚至可能导致死亡。鉴于这些局限性，人们越来越关注那些针对疾病上游机制、尤其是神经炎症的替代性治疗策略。这类方法有望最终取代或补充现有疗法。虽然非甾体抗炎药在阿尔茨海默病的动物模型中显示出疗效，但由于胃肠道毒性以及人体试验中疗效不稳定，其临床应用受到限制，这促使人们研发更具针对性的抗炎化合物。越来越多的证据表明，由β-淀粉样蛋白聚集体引发的神经炎症是阿尔茨海默病病理发展的重要因素。具体而言，这些聚集体会激活小胶质细胞中的NLRP3炎性小体，进而导致IL-1β等促炎细胞因子的释放。在临床前模型中，通过基因或药物手段抑制NLRP3活性，不仅能减少淀粉样蛋白沉积和神经退行性变化，还能改善阿尔茨海默病小鼠模型的认知功能。其中一种化合物是MCC950，它是一种选择性的NLRP3抑制剂，能够阻止炎性小体激活过程中的关键步骤——ASC寡聚化。在体内实验中，MCC950可显著降低IL-1β和IL-18的分泌，改善包括阿尔茨海默病在内的神经炎症性疾病的症状。在APP/PS1小鼠模型中，MCC950能减轻β-淀粉样蛋白的积累，并改善其行为缺陷。除了MCC950之外，还有其他新型NLRP3抑制剂正在因其抗炎特性而被研究。例如，最初为治疗关节炎而研发的OLT1177，在临床前模型中可通过减少中性粒细胞浸润、关节肿胀以及IL-1β的产生，展现出强大的抗炎效果。从机制上看，OLT1177通过抑制ATP酶和caspase-1的活性来阻止NLRP3的激活，这为其在阿尔茨海默病中的应用提供了可能。同样，传统上用于治疗过敏、能抑制肥大细胞释放组胺的特拉尼拉斯特，也被证实可直接抑制NLRP3活性。特拉尼拉斯特可与NLRP3的中间结构域结合，从而阻止ASC寡聚化及随后的炎性小体激活。体内研究进一步证明了它在由NLRP3驱动的炎症性疾病中的治疗效果，这为其在阿尔茨海默病中的重新应用提供了可能。在炎性小体通路中另一个值得关注的目标是嘌呤能P2X7受体，它是小胶质细胞中NLRP3信号传导的关键上游激活因子。P2X7受体拮抗剂能够抑制P2X7/NLRP3/caspase-1信号通路，有望成为阿尔茨海默病早期的治疗手段。总体而言，这些研究结果展现了阿尔茨海默病治疗领域的拓展，尤其是通过针对性调控神经炎症实现的突破。新型的NLRP3炎性小体调节小分子药物，相比传统的非甾体抗炎药，具有更高的选择性且可能更安全。随着我们对阿尔茨海默病相关炎症级联反应理解得越来越深入，开发能够更早、更有效地干预疾病且不损害免疫防御功能的疗法的可能性也在增加。将新一代抗炎药物与最新的抗淀粉样蛋白疗法（如lecanemab和donanemab）相结合，将进一步拓宽治疗手段。组合策略尤其有望产生协同效应，同时针对上游的炎症触发因素和下游的淀粉样蛋白病理变化，从而最终提升临床治疗效果，改变阿尔茨海默病的治疗方式。

结论
IL-1β在阿尔茨海默病的神经炎症过程中处于核心地位，它可能通过调控与可塑性相关的信号通路，引发先天免疫反应、突触功能障碍，同时对树突结构造成直接病理损害。然而，只有当我们弄清IL-1β与其他炎症介质、活性胶质细胞状态、浸润的免疫细胞以及淀粉样蛋白之间复杂且尚未完全明确的相互作用关系后，才能真正了解它的致病机制。

未引用参考文献
[122], [150], [155], [164]

利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢
本研究得到了法国国家科学研究中心、艾克斯-马赛大学的资助，以及“医学研究基金会”（FRM）和“阿尔茨海默病计划基金会”（项目编号ALZ201912009627）的公开拨款支持，还获得了法国国家研究署（ANR）的资助（项目编号MT5-AD、ANR-22-C18-0024-01），以及通过NeuroSchool/NeuroMarseille项目由ANR提供的资助（项目编号ANR-17-EURE-0029）。此外，拉罗谢尔大学、第17和86省抗癌联盟以及当地政府也给予了支持。

多米妮卡·皮拉特博士是马萨诸塞州总医院和哈佛医学院遗传与衰老研究小组的神经学讲师。她在法国艾克斯-马赛大学获得博士学位，研究内容为阿尔茨海默病中金属蛋白酶MT5-MMP、APP与IL-1β之间的功能相互作用；在此之前，她曾在波兰科学院从事神经免疫信号传导方面的研究。目前，皮拉特博士的研究重点在于免疫因素在阿尔茨海默病风险中的作用。

多米妮卡·皮拉特 | 凯文·巴朗热 | 圣地亚哥·里维拉