综述：帕金森病药物研发中的脑类器官：用于转化研究的特定人类模型

《Drug Discovery Today》：Brain organoids in Parkinson’s disease drug development: Human-specific models for translational discovery

　　

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  中脑类器官能够呈现传统模型所缺乏的帕金森病关键病理特征。
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  患者来源的类器官可用于针对遗传性和散发性帕金森病的药物机制研究。
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  在患者来源的中脑类器官中进行药物筛选可有效改善帕金森病相关表型。
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  新兴技术正在逐步克服当前类器官存在的局限性。
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  对新型研究方法的监管支持推动了基于类器官的帕金森病药物研发进展。

引言

随着人口老龄化加剧，应对与年龄相关的疾病变得愈发重要。其中，帕金森病这类神经退行性疾病正日益成为全球性的健康负担，预计未来几十年患病人数将大幅上升，相应的医疗成本也会随之增加。¹

近期有多篇综述从更广泛的视角探讨了神经退行性疾病背景下的脑类器官，涵盖了阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症，重点研究了基因编辑和人工智能驱动的分析方法。^{2], [3], [4]}还有两篇综述专门聚焦于帕金森病中的中脑类器官，深入分析了疾病建模情况，并提出了未来的发展方向。^{4], [5]}

本综述的独特之处在于，它专门探讨了在帕金森病中脑类器官中的药物筛选实验，系统介绍了基因模型、毒素模型以及α-突触核蛋白预形成纤维模型，并直接对比了类器官模型与动物模型作为转化药物研发工具的优势。

尽管对帕金森病已进行了数十年的研究，但治疗进展十分有限，许多在动物模型中表现良好的候选药物在临床试验中却未能取得成功。^{5], [6]}1999年至2019年间，共有357项临床试验对152种化合物进行了测试，总体成功率仅为14.9%。⁷不过这一数字被高估了，因为其中包含了已有症状药物的改良版本以及新适应症获批的情况。2024年的最新数据显示，目前有107种候选药物正处于136项处于I期至III期的临床试验中，大多数仍处在II期，仅有12%进入了III期。⁸那些最终成功的药物多用于症状控制，比如左旋多巴和多巴胺激动剂，这些药物能在治疗初期显著改善运动功能，但却无法阻止或逆转神经退行性变化，这凸显出开发能够改变疾病进程的疗法的迫切需求。⁹

众所周知，动物模型无法完全模拟人类大脑的生理功能、遗传多样性以及疾病发展过程。^{10], [11], [12], [13], [14]}相比之下，由人类诱导多能干细胞衍生的脑类器官则能更好地模拟人类大脑的生理特性，因为它能够重现人类神经结构的关键特征、细胞间的相互作用以及患者特有的遗传背景。^{15], [16], [17]}由于具有类似胚胎的发育状态，类器官能够展现出明显的神经退行性表型，有助于研究疾病的早期分子机制；而更为成熟的培养物则能出现蛋白质聚集等更复杂的表型。^{18], [19], [20], [21], [22]}此外，已有研究证明，类器官在多次独立生成过程中仍能稳定重现帕金森病的表型，这证明了其重复性的可靠性。²³正是这些特点，使得脑类器官不仅适用于靶点验证，还可在药物研发和神经毒性研究中发挥重要作用。与传统动物模型或二维细胞模型相比，类器官还能提升临床前试验的预测价值，有助于找到更有效的神经退行性疾病治疗候选药物。^{24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]}

值得注意的是，近年来逐渐出现了减少动物实验的趋势。2022年美国食品药品监督管理局推出的《现代化法案2.0》取消了临床试验前的动物实验强制要求，鼓励在临床前研究中使用更具人类相关性的体外数据。³²此后，在2025年4月10日，又有一项战略计划宣布，将在单克隆抗体及生物制剂——包括疫苗、细胞和基因疗法以及治疗性蛋白——的研发中，用新型研究方法替代动物实验。³³这类新型研究方法包括人类来源的模型，如人类类器官、器官芯片系统以及计算模型，它们相比动物模型能更可靠地评估人类用药的安全性与有效性。^{34], [35]}

目前，类器官已被广泛用于多种器官的药物筛选和毒理学检测，为安全性和有效性评估提供了更具人类相关性预测价值的模型。过去十年间，类器官研究发展迅猛，相关论文数量从2012年之前的每年不到20篇增长到2022年的每年超过1000篇，这一增长趋势至今仍在持续。³⁶而且，已有部分药物是基于类器官或器官芯片系统这类人类来源的临床前数据进入临床试验的。³⁷不过这类案例仍然较少，且都是单独评估，并非标准的临床前研究流程。

考虑到人类大脑与动物模型的差异，类器官应当成为神经退行性疾病药物研发流程中的重要组成部分。目前，基于类器官的药物测试和毒理学筛选在肿瘤学领域得到了最广泛的验证，可用于在体外评估患者特定的药物敏感性，从而为个性化治疗方案提供依据。例如，已有基于患者来源的转移性胃肠道癌类器官模型被用于筛选抗癌药物库，这些模型能够预测实际患者的治疗效果和临床试验结果。³⁸类似的研究也已在乳腺癌、肾癌等其他类型的癌症中开展。^{39], [40], [41]}此外，功能性肝类器官也被成功用于评估药物引起的肝损伤，能够在传统细胞培养往往无法实现的情况下，准确识别出具有肝毒性的化合物的独特毒性标志物。⁴²尽管取得了这些进展，但将类器官作为神经退行性疾病的主要临床前研究平台的应用仍然相对不够成熟。

在本综述中，我们总结了现有研究中关于药物作用的研究成果，重点关注了在人类特异性类器官中改善帕金森病表型的情况。我们强调了这类人类特异性类器官作为新型研究方法的一部分，在评估药物功效和作用机制方面的应用价值（见表1、图1）。需要指出的是，帕金森病是一种高度异质性的疾病，目前的疗法大多仅能缓解症状，对不同患者群体的疗效有限。类器官则提供了一个独特的机会，通过实现针对患者的药物筛选、在个体化模型上测试多种治疗策略，从而找到对特定遗传或细胞背景最有效的干预措施。

章节要点

用于帕金森病研究的中脑类器官：生成与特征

脑类器官是三维的、由干细胞衍生的体外培养物，具备自我组织能力，这种能力源自细胞在特定区域的发展命运决定。它们能够重现人类大脑发育的关键阶段以及神经元在电生理功能和神经递质释放方面的特性。^{18], [43], [44], [45]}此外，它们的转录组与表观遗传特征也能反映人类大脑的早期发育过程。^{17], [46]}

在帕金森病研究中，

挽救多巴胺能神经元的丢失

人类中脑类器官已被成功用于重现帕金森病相关的细胞表型，比如多巴胺能神经元的丢失、神经炎症、代谢异常，以及病理性的α-突触核蛋白聚集成类似聚集体的结构。^{19], [21], [30], [31], [50]}多项研究还证实了这些表型的可逆性，并为评估潜在的治疗方案提供了平台（见表1）。

例如，Boussaad等人发现c.192G>C这种致病突变

改良模型

虽然基于基因编辑的人类诱导多能干细胞模型是目前帕金森病相关中脑类器官药物研发中最常用的方法，但使用外源神经毒素或致病性α-突触核蛋白预形成纤维的补充策略，也能模拟帕金森病中难以通过基因突变模型重现的散发性发病及疾病扩散特征。将中脑类器官暴露于线粒体复合物I抑制剂，比如罗丹明、神经毒素MPP⁺（MPTP的活性代谢物）以及多巴胺能神经毒素6-OHDA等，

当前的局限性

尽管具有巨大的应用潜力，中脑类器官仍存在一些尚未解决的局限性，只有认识到这些问题，才能正确理解现有研究结果，并为未来的发展指明方向。^{66], [67]}常规的中脑类器官培养方案缺乏血管网络，因此直径超过约1毫米的类器官会出现因扩散受限而导致的核心坏死，同时也不存在由内皮细胞构成的血脑屏障功能。这就限制了类器官的长期培养存活率，以及那些需要血液循环参与的反应的检测。

讨论与未来展望

通过本综述，我们可以看到类器官具备重现人类大脑复杂特征的能力，因此也能够重现帕金森病这类复杂疾病的相关特征。近期利用人类来源的脑类器官，尤其是中脑特异性模型开展的研究，充分展现了其在帕金森病临床前药物测试中的巨大潜力。这类器官能够成功重现中脑特异性的多巴胺能神经元群体以及帕金森病的关键特征，比如黑质纹状体多巴胺能神经元的丢失，

CRediT作者贡献说明

Alise Zagare：撰写——初稿撰写、可视化处理、正式分析、概念构思。Javier Jarazo：撰写——审阅与编辑、研究指导、概念构思。Jens Schwamborn：撰写——审阅与编辑、研究指导、概念构思。

Alise Zagare|Javier Jarazo|Jens Schwamborn