《Drug Metabolism and Disposition》：Mechanistic Study on the Species Differences in Metabolism and Excretion Pathways of Ivarmacitinib (SHR0302) between Humans and Rats
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摘要[14C]Ivarmacitinib（SHR0302）在人体与大鼠体内的代谢和排泄过程存在显著物种差异。在人体中，尿液是主要的排泄途径（占剂量的60.95%），其中SHR161279（单氧化产物）是主要的尿液代谢物（占33.61%）。而在大鼠体内，粪便排泄占主导地位（占剂量的
摘要 [14 C]Ivarmacitinib（SHR0302）在人体与大鼠体内的代谢和排泄过程存在显著物种差异。在人体中，尿液是主要的排泄途径（占剂量的60.95%），其中SHR161279（单氧化产物）是主要的尿液代谢物（占33.61%）。而在大鼠体内，粪便排泄占主导地位（占剂量的84.1%），母药（占54.5%）以及SHR146622（N-去甲基化产物，占8.50%）是粪便中的主要成分。为阐明这些物种差异背后的潜在机制，本研究探讨了该药物在人体和大鼠体内的代谢及排泄路径。
从机制上来看，这种不同的代谢特征是由各物种特有的P450酶活性所导致的。人类肝微粒体更倾向于通过CYP2C8生成SHR161279，而大鼠肝微粒体则更倾向于通过CYP3A生成SHR146622。在药物处置和排泄方面，研究表明在人体中，SHR161279可通过P-糖蛋白排出到胆汁中，而Ivarmacitinib与SHR146622则通过被动扩散进入血液。随后，Ivarmacitinib（在血浆AUC值中所占比例达90.42%）很可能也是通过被动扩散进入肾脏的。Ivarmacitinib在人类肾微粒体中会代谢为SHR161279。在大鼠体内，Ivarmacitinib及其代谢物则是P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白以及多药耐药相关蛋白2的底物，因此主要以粪便形式排出体外。酶动力学研究还表明，Ivarmacitinib在人类肝微粒体中的代谢速度较慢。相反，在大鼠体内，Ivarmacitinib会代谢为极性更高的代谢物，这类代谢物更容易通过肝细胞管状膜上的转运蛋白进入胆汁，从而导致人体与大鼠在排泄路径上的差异。
引言 类风湿性关节炎是一种慢性系统性自身免疫疾病，其特征为持续性的关节疼痛，触碰或活动时症状加重，部分病例还会出现关节外组织受累的情况。1 全球范围内，成人患类风湿性关节炎的比例约为1%。2 目前用于治疗该病的药物主要包括改变病情的抗风湿药、非甾体抗炎药以及糖皮质激素。常用的改变病情抗风湿药可分为传统合成型、生物制剂型以及针对特定靶点的合成药，比如JAK抑制剂。3
JAK是一类非受体酪氨酸蛋白激酶，包括JAK1、JAK2、TYK2和JAK3，它们的底物为信号转导子和转录激活因子。JAK可催化STAT蛋白的酪氨酸磷酸化，进而促使它们二聚化、转移至细胞核并结合DNA，从而调控相关基因的表达。JAK-STAT通路在调节免疫系统、促进细胞生长、抑制细胞凋亡以及控制细胞周期等方面发挥着关键作用。针对JAK的抑制剂被广泛用于治疗斑秃、特应性皮炎、类风湿性关节炎和强直性脊柱炎等疾病。4 , 5
已有几种JAK抑制剂获得市场批准。托法替尼（辉瑞公司研发，为JAK1/2/3抑制剂）于2012年获得美国食品药品监督管理局的批准，成为首个用于治疗类风湿性关节炎的JAK抑制剂，2017年也在中国获批上市。巴瑞替尼（礼来公司研发，为JAK1/2抑制剂）于2018年获得FDA批准，2019年进入中国市场。6 上述两种药物都对与红细胞生成密切相关的JAK2具有很强的抑制作用，而过度抑制JAK2可能会引发贫血、血红蛋白水平下降等不良反应。7 因此，开发选择性的JAK1抑制剂有助于降低这类不良事件的风险。
Ivarmacitinib（SHR0302）是由江苏恒瑞医药股份有限公司研发的口服选择性JAK1抑制剂，于2025年3月21日在中国获得上市许可。该药物对
JAK1 的选择性超过10倍，对
JAK2 的选择性为77倍，对
JAK3 的选择性为420倍，对应各自的IC
50 值分别为0.1、0.9、7.7和42纳摩尔。
8 , 9 通过调控JAK-STAT信号通路，Ivarmacitinib能够减轻炎症反应，改善患者症状。其对JAK1的选择性抑制还有助于降低中性粒细胞减少症和贫血的发生风险。
7 该药物具有广泛的临床应用前景。在健康受试者体内，当Ivarmacitinib与经CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19代谢的药物一同使用时，不太可能引发药物相互作用。
10 在我们之前的研究中，给健康中国男性受试者服用[14 C]Ivarmacitinib后，有60.95%的放射性标记剂量通过尿液排出（见图1A）。Ivarmacitinib主要通过单氧化反应代谢为SHR161279，该代谢物占给药剂量的33.61%（见图2A）。11 在斯普拉格-道利大鼠中，Ivarmacitinib主要通过粪便排出，粪便中的放射性回收率为84.1%（见图1B），胆汁中的回收率为24.9%（见图1C）。Ivarmacitinib主要通过N-去甲基化反应代谢为SHR146622（见图2B），约有8.50%的给药剂量存在于粪便中。可见人体与大鼠在Ivarmacitinib的代谢和排泄路径上存在显著差异。本研究从P450酶和转运蛋白的角度，系统探究了这些种间差异的潜在机制。
章节节选 化学品与试剂 Ivarmacitinib（纯度99.6%）、SHR161279（纯度99.5%）和SHR146622（纯度98.3%）由江苏恒瑞医药股份有限公司（中国连云港市）提供。HPLC级乙腈、甲醇、DMEM培养基、胎牛血清、BCA蛋白检测试剂盒以及HEPES缓冲液均购自美国密苏里州圣路易斯的Sigma公司。DMSO购自中国上海的国药集团化学试剂有限公司，甲酸则购自中国上海的Rhawn化学试剂有限公司。WME、GlutaMax、ITS以及IV型胶原酶
Ivarmacitinib在人类肝微粒体、大鼠肝微粒体及人肾微粒体中的代谢情况 在人类肝微粒体和大鼠肝微粒体中，母药Ivarmacitinib会通过单氧化反应生成代谢物SHR161279，同时也会通过N-去甲基化反应生成代谢物SHR146622。在人类肝微粒体中，SHR161279的生成量高于SHR146622，但在大鼠肝微粒体中，SHR146622的生成量明显高于SHR161279（见图3）。此外，在人类肾微粒体中可以检测到SHR161279，但无法检测到SHR146622（见图3）。由此可推断，SHR161279是人类体内Ivarmacitinib的主要代谢物，而在大鼠体内则是SHR146622为主
Ivarmacitinib及其代谢物的肝胆排泄情况 通过SCRH实验研究了Ivarmacitinib及其代谢物在给药后的胆汁排泄情况。首先将母药Ivarmacitinib与SCRHs共同孵育，随后它会被代谢为SHR146622和SHR161279，这些代谢物随后会被输送到培养基侧或胆管侧。Ivarmacitinib的BEI值为20.34%（见图6A）。P-糖蛋白抑制剂维拉帕米、乳腺癌耐药蛋白抑制剂Ko143以及多药耐药相关蛋白2抑制剂MK-571均能显著降低
讨论 Ivarmacitinib在人体与大鼠体内的代谢特征存在明显种间差异。在人体中，尿液是主要的排泄途径，其主要代谢物为经过单氧化反应生成的SHR161279。而在大鼠体内，粪便排泄占主导地位，其主要代谢物为经过N-去甲基化反应生成的SHR146622。这些差异很可能是由各物种特有的P450酶活性以及后续的转运蛋白介导的处置过程所导致的。
由于SHR161279（在人体中的主要代谢物）和SHR146622（在
资金支持 本研究部分资金来自中国国家自然科学基金（项目编号：82373938）以及广东省关键技术研发计划（项目编号：2023B1111030004）。
数据可用性 作者声明，支持本研究结果的所有数据均包含在本文中。
CRediT作者贡献说明 黄新童： 论文撰写——初稿撰写、数据可视化、方法设计、实验开展、正式分析、概念构建。庄东宇： 论文撰写——初稿撰写。郑远东： 论文撰写——审阅与编辑、方法设计、概念构建。钟大芳： 论文撰写——审阅与编辑。刁兴兴： 论文撰写——审阅与编辑、研究指导、概念构建。
CRediT作者贡献说明 黄新童：概念构建、正式分析、实验开展、方法设计、数据可视化、论文撰写——初稿撰写。庄东宇：论文撰写——初稿撰写。郑远东：概念构建、方法设计、论文撰写——审阅与编辑。钟大芳：论文撰写——审阅与编辑。刁兴兴：概念构建、研究指导、论文撰写——审阅与编辑。
Xintong Huang|Dongyu Zhuang|Yuandong Zheng|Dafang Zhong|Xingxing Diao
中国科学院上海中药研究所上海药物代谢与药代动力学中心，中国上海201210
