综述：对CAR细胞疗法的抵抗：机制与克服策略

《Drug Resistance Updates》：Resistance to CAR-based cell therapy: mechanisms and overcoming strategies

　　

摘要

基于嵌合抗原受体（CAR）的细胞疗法在治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤方面展现出巨大潜力。然而，针对这类细胞疗法的原始耐药性和获得性耐药性依然是实现有效且持久免疫治疗反应的关键障碍。与小分子或抗体不同，经过CAR工程改造的免疫细胞为设计治疗药物提供了独特机会，有助于打造能够克服多种耐药机制的更优疗法。因此，阐明CAR细胞疗法的耐药机制对于开发新一代CAR细胞疗法至关重要。在本综述中，我们介绍了CAR-T细胞、CAR自然杀伤细胞（NK细胞）和CAR巨噬细胞以及其他新兴CAR细胞疗法的生物学原理。重点探讨了CAR细胞疗法的耐药机制，包括CAR产品的结构和功能缺陷、肿瘤固有因素，以及CAR工程化细胞对恶劣肿瘤微环境的敏感性。我们还讨论了克服多种耐药机制的关键策略，如靶向多重抗原、优化CAR的设计与功能、改变具有免疫抑制作用的肿瘤微环境，以及制定联合治疗策略。通过系统分析这些复杂问题，本综述旨在为优化CAR细胞疗法、克服耐药性并提升治疗效果提供思路。

引言

基于嵌合抗原受体（CAR）的细胞疗法彻底改变了癌症免疫治疗领域，其在越来越多的血液系统恶性肿瘤和实体瘤治疗中均展现出显著的临床效果（Einsele等人，2026年；Kamdar等人，2022年；Qi等人，2025年；Rodriguez-Otero等人，2023年；Vu等人，2026年）。1989年，Eshhar及其同事首次提出了CAR细胞疗法的设计理念（Gross等人，1989年）（图1）。此后，用于癌症免疫治疗的CAR技术从T细胞扩展到了自然杀伤细胞（NK细胞）和巨噬细胞等固有免疫细胞类型（Lei等人，2025年；Li等人，2025a年；Liu等人，2020年；Marin等人，2024年；Reiss等人，2025年）。

典型的CAR结构通常由四个结构域组成：（i）用于引发抗肿瘤信号的细胞内信号传导结构域；（ii）用于识别肿瘤抗原的细胞外配体结合结构域（scFv）；（iii）有助于提高抗原结合效率的结构可变间隔区；以及（iv）用于将CAR固定在细胞膜上的跨膜结构域（Wang等人，2025c年）。这样的结构设计提升了CAR工程化免疫细胞的抗肿瘤活性。CAR结构已经经历了五代迭代改进（图2）。第一代CAR仅包含一个CD3ζ细胞内信号传导结构域，且没有共刺激结构域（Eshhar等人，1993年；Irving和Weiss，1991年）。CD3ζ细胞内信号传导结构域相当于启动信号级联反应的主开关（Frank等人，1990年；Irving和Weiss，1991年）。由于激活作用不足且细胞存活时间短，第一代CAR的疗效有限。后续的改进工作主要集中在添加共刺激元件和细胞因子受体，或是让细胞能够抵抗肿瘤微环境或低反应状态（如细胞耗竭或功能障碍）（Labanieh和Mackall，2023年）。第二代CAR增加了共刺激结构域，如CD28、CD134和4-1BB，显著提升了治疗效果（Haynes等人，2002年；Imai等人，2004年；Maher等人，2002年）。第三代CAR则整合了两个共刺激结构域，如CD28/4-1BB和ICOS/OX40，进一步增强了信号转导和细胞存活能力。基于这些基础设计，第四代CAR着眼于主动重塑肿瘤微环境，这类CAR被设计为能够分泌免疫调节性细胞因子（Chmielewski和Abken，2015年；Prasad等人，2026年；Silvestre等人，2023年）。第五代CAR也被称为新一代CAR，代表了CAR结构工程领域的最新进展。它通过多种策略来优化疗法的疗效、安全性和细胞存活能力，例如整合JAK-STAT信号通路（Kagoya等人，2018年），以及通过基因编辑实现通用型“即用型”应用（Depil等人，2020年）。

尽管CAR细胞疗法在对抗肿瘤方面疗效显著，但仍有许多患者没有反应（称为原始耐药性），还有不少患者虽然最初对CAR细胞疗法有反应，但随后出现复发并产生治疗耐药性（称为获得性耐药性）（Abramson等人，2020年；Locke等人，2019年；Schuster等人，2021年）。这些关键问题阻碍了CAR细胞疗法的广泛应用。此外，CAR细胞疗法的早期耐药性和晚期耐药性对应不同的耐药机制。例如，在接受CD19/CD22双靶点CAR-T细胞治疗的B细胞急性淋巴细胞白血病患者的长期随访中，晚期复发时更常见的是CAR T细胞的功能缺陷，而早期复发则通常与抗原下调有关，多发生在输注后7个月内（Tan等人，2026年）。因此，了解CAR细胞疗法的耐药机制对于开发新的策略、提升治疗效果并预防耐药性的产生具有极其重要的意义。

本综述全面且及时地总结了CAR细胞疗法的现状，并深入探讨了当前该疗法面临的核心挑战——耐药性问题。通过整合最新的研究成果和临床经验，我们分析了克服治疗耐药性的潜在策略，旨在为未来的疗法改进提供参考，从而培育出更具效力和适用性的CAR工程化细胞。

章节要点

CAR-T细胞

作为首批获批的CAR细胞产品，CAR-T细胞在血液系统恶性肿瘤的治疗中取得了显著临床成功（图3）。截至目前，美国食品药品监督管理局已批准了七种此类产品（表1）。所有获批产品均采用第二代CAR结构（Abramson等人，2020年；Berdeja等人，2021年；Maude等人，2018年；Munshi等人，2021年；Neelapu等人，2017年；Roddie等人，2024年；Wang等人，2020年）。在关键的临床试验中，抗CD19 CAR-T细胞

CAR细胞疗法的耐药机制

尽管CAR细胞疗法在临床前模型和临床试验中显示出良好的疗效，但仍有大量患者出现疾病进展或后续复发。CAR细胞疗法的耐药性可能源于与CAR细胞本身相关的问题（如CAR工程化免疫细胞的结构缺陷和制造限制）、肿瘤固有因素（如肿瘤抗原逃逸和抗原异质性），以及与肿瘤微环境相关的因素（图5）。因此，十分有必要

克服CAR细胞疗法耐药性的策略

目前主要有两种策略用于克服由肿瘤微环境引发的耐药性（图9）。一种策略是改造CAR工程化免疫细胞，使其能够抵御肿瘤微环境造成的功能紊乱和细胞耗竭，同时提升其存活能力和抗肿瘤活性；另一种策略则是重新调控肿瘤微环境，减轻肿瘤内的免疫抑制状态。

面临的挑战与未来展望

要推动CAR细胞疗法的发展，还需解决若干关键的科学和转化研究难题，包括：（i）建立能够模拟肿瘤微环境的典型临床前模型；（ii）寻找可用于动态监测治疗效果并优化剂量的生物标志物；（iii）整合人工智能技术；以及（iv）开发具备大规模生产能力和较低成本的生产平台。

结论

CAR细胞自身的功能缺陷、肿瘤固有因素以及肿瘤微环境介导的免疫抑制，是CAR细胞疗法产生耐药性的三大主要机制。这些因素并非独立存在，而是构成一个层级分明的动态相互作用网络，共同决定了CAR细胞疗法的治疗效果。肿瘤固有因素是治疗耐药性的初始诱因：它们不仅会直接削弱CAR细胞的杀瘤能力，还会加速其功能衰退，

未引用参考文献

（Gao等人，2026a年；Li等人，2024a年；Li等人，2022a年；Li等人，2025f年；Rafei等人，2025年；Wang等人，2026c年；Zhu等人，2024a年；Zhu等人，2024b年）

资金支持

本研究得到了辽宁省自然科学基金（2024-MS-048）和辽宁省自然科学基金联合项目（2024-MSLH-588）的资助。

利益冲突声明

作者声明不存在任何利益冲突。

Sha Sha|Xiaoyan Pang|Ning Wang|Yan Wang|Chi Zhang|Zihui Guo|Zhenfang Du|Lu Li|Ningning Liu|Le Qu