《eClinicalMedicine》：Pregnancy adverse events with immune checkpoint inhibitors in monotherapy and combination therapy in cancer: a disproportionality analysis
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尽管免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）已改变癌症治疗方式，但其破坏母胎免疫耐受的潜力引发了妊娠期的重要安全性担忧。研究人员利用全球药物警戒数据分析了ICI单药治疗与联合治疗后报告的妊娠相关不良事件（Preg
尽管免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）已改变癌症治疗方式，但其破坏母胎免疫耐受的潜力引发了妊娠期的重要安全性担忧。研究人员利用全球药物警戒数据分析了ICI单药治疗与联合治疗后报告的妊娠相关不良事件（Pregnancy-Related Adverse Events, PRAEs）的差异。该研究基于截至2025年1月21日WHO全球个例安全性报告数据库VigiBase?进行队列病例-非病例不成比例分析。ICI暴露分为单药治疗或联合治疗。病例定义为包含至少一种来自九种预定义妊娠相关不良事件类别（早产、流产/死产、孕周或出生体重异常、先天性异常、神经发育障碍、新生儿呼吸事件、子痫、分娩并发症及其他妊娠相关不良事件）的妊娠报告，非病例定义为未包含所分析特定PRAE类别但有ICI暴露的妊娠报告，尽管可能包含其他报告的不良事件。研究人员估算报告比值比（Reporting Odds Ratios, RORs）及95%置信区间（Confidence Intervals, CIs）以比较联合治疗与单药治疗暴露间的PRAE报告情况。采用多变量Firth逻辑回归计算调整后ROR，控制报告者资质和报告完整性评分。应用具有二项分布的一般化估计方程（Generalised Estimating Equations, GEE）以解释同一妊娠内多个不良事件的聚集性。显著性水平未针对多重检验进行调整。研究人员最初从VigiBase检索到337份病例报告，其中164份符合纳入标准。其中22例（13%）涉及ICI联合治疗，142例（87%）为单药治疗暴露。总体而言，164例中有72例（43.9%）报告了至少一种PRAE，联合治疗组的频率显著高于单药治疗组（22例中17例[77.3%] vs 142例中55例[38.7%]；p < 0.001）。早产是所有受试者中最常见的妊娠相关不良事件，发生于联合治疗组的14例（63.6%）和单药治疗组的23例（16.2%）（p < 0.001）。其次是孕周或体重异常，分别发生于联合治疗组的4例（18.2%）和单药治疗组的7例（4.9%）（p = 0.04）。在调整报告者资质和完整性评分的多变量分析中，联合治疗仍与胎儿和新生儿并发症强相关，特别是早产（调整后ROR 9.10，95% CI 3.38–24.55）。完整性评分较高的报告在多个类别中显著更可能包含不良妊娠结局。结果在一般化估计方程模型中一致，联合治疗显示任何PRAE的人群平均风险高出两倍（ROR 2.26，95% CI 1.39–3.68；p < 0.001）。ICI联合治疗与相比单药治疗更高的PRAE报告率相关，特别是早产及孕周或胎儿生长异常。本研究未获得外部资助。
该研究发表于《eClinicalMedicine》。妊娠期癌症虽罕见但发病率因女性推迟生育呈上升趋势，乳腺癌、黑色素瘤等常见。免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）通过阻断程序性死亡-1（Programmed Death-1, PD-1）、程序性死亡配体-1（Programmed Death-Ligand 1, PD-L1）及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4, CTLA-4）等通路增强抗肿瘤免疫，但这些通路对维持母胎免疫耐受至关重要，阻断可能引发自身免疫及胎儿发育改变。现有临床前证据及药品说明书多建议孕期避免ICI暴露，但人类数据有限且既往研究受限于样本量对小样本单药与联合治疗比较统计效能不足。为此，研究人员利用全球最大药物警戒数据库VigiBase开展大规模不成比例分析，旨在明确ICI单药与联合治疗在妊娠相关不良事件（Pregnancy-Related Adverse Events, PRAEs）报告上的差异，为临床风险获益评估提供依据。研究发现联合治疗显著增加PRAE报告率，尤其是早产与胎儿生长异常，证实方案依赖性安全特征，对高危产科监护及新生儿准备具重要指导意义。
研究人员主要关键技术方法包括基于WHO全球个例安全性报告数据库VigiBase（截至2025年1月21日，MedDRA v27.1）筛选孕期ICI暴露报告，排除非宫内暴露及无关报告后纳入164份。采用病例-非病例设计，定义九类PRAEs。统计分析使用报告比值比（Reporting Odds Ratios, RORs）及95%置信区间（Confidence Intervals, CIs）进行不成比例分析；多变量Firth惩罚逻辑回归调整报告者资质与vigiGrade完整性评分以控混杂；一般化估计方程（Generalised Estimating Equations, GEE）设可交换工作相关结构处理同妊娠多事件聚集，生成人群平均关联估计，所有分析用R 4.1.2完成。
研究结果如下：
Findings：初始检索337份报告，经排除非妊娠相关、父系暴露、无ICI记录等后纳入164份，其中联合治疗22份（13%），单药142份（87%）。72份（43.9%）报告至少一种PRAE，联合组77.3% vs 单药组38.7%（p < 0.001）。早产最常见，联合组63.6% vs 单药组16.2%（p < 0.001）；孕周或体重异常联合组18.2% vs 单药组4.9%（p = 0.04）。流产仅见于单药组（18.3% vs 0%，p = 0.03）。调整模型后联合治疗与任何PRAE（aROR 5.38）、胎儿新生儿结局（aROR 13.16）、早产（aROR 9.10）、孕周体重异常（aROR 4.66）强相关。GEE模型示联合治疗任何PRAE报告 odds 为单药2.26倍（95% CI 1.39–3.68，p < 0.001）。基线示联合组CTLA-4抑制剂使用更多（95.5% vs 8.5%），黑色素瘤占比更高（54.5% vs 21.1%）。
Interpretation：ICI联合治疗较单药治疗与更高的PRAEs报告相关，尤以早产及孕周或胎儿生长异常为著。
Discussion：研究人员讨论指出，利用全球最大ICSRs数据库的病例-非病例设计揭示联合治疗在母胎并发症如早产及孕周体重异常的不成比例信号。调整报告者资质与完整性后关联仍强，高完整性评分提升信号检出，报告者类型影响小。单药组虽有伴随抗肿瘤药但联合组PRAE更高，提示非单纯伴随治疗所致，而与联合ICI更强免疫激活致胎盘功能障碍有关，联合组皮质类固醇使用更多也佐证免疫毒性负担重。既往研究混合，此研究明确联合ICI增早产与生长异常风险，与已知PD-1/PD-L1阻断促炎致自发或医源性早产一致。临床需区分早产成因，但均提示高风险需多学科及新生儿准备。临床前PD-L1抑制增小鼠流产五倍，猴抗PD-1暴露致生长受限早产死亡，支持通路阻断破坏耐受。先天异常联合组报告率高但未达显著（18.2% vs 6.3%），高于人群3%背景率，可能为药物警戒选择性报告及高危人群富集信号而非精确致畸估测。“其他”类别含免疫介导胃肠炎等见于单药，与ICI相关胃肠毒性谱一致，提示罕见但可能的免疫介导新生儿并发症需监测。研究局限含VigiBase低估、选择性报告、缺分母难估绝对风险，ROR为报告不成比例非因果；关键临床细节缺失如孕周暴露时间、癌分期、是否医源性早产等；伴随药仅见于单药可能致无效假设偏倚但强化联合关联；亚组因样本小难行。结论为ICI联合治疗风险谱超越经典免疫相关不良事件（immune-related Adverse Events, irAEs）含妊娠特异并发症，需强化产品标签风险沟通、妊娠登记及主动监测。此为迄今最大孕期ICI暴露队列，提升统计力与泛化性。研究无外部资助，数据可及声明合规。
研究结论部分翻译：ICI联合治疗与相比单药治疗更高的PRAE报告率相关，特别是早产及孕周或胎儿生长异常。
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