心脏淀粉样变性中虚弱状态、临床及功能结局：一项系统综述与荟萃分析

《eClinicalMedicine》：Frailty status, clinical and functional outcomes in cardiac amyloidosis: a systematic review and meta-analysis

　　

背景：随着诊断技术的进步及对老龄化人群中心脏淀粉样变性（CA）认识的提高，虚弱在CA患者中愈发常见。然而，由于既往对虚弱进行预先定义的研究有限，虚弱与CA之间的关系仍不明确。研究人员进行了一项荟萃分析，以描述虚弱对CA患者临床及功能结局的影响。方法：对四个电子数据库进行系统综述，检索2015年1月至2026年4月（CRD420251152212）期间所有报告CA患者虚弱患病率、功能及临床终点的研究。根据各研究评分系统对虚弱进行分类。主要结局指标为全因死亡率，采用逆方差随机效应模型，以合并风险比（HR）或风险比（RR）及95%置信区间（CI）表示。其他结局包括住院率、生活质量、功能状态（6分钟步行距离[6MWD]）及疾病修饰治疗的处方情况。使用I²统计量总结异质性；采用纽卡斯尔-渥太华量表评估研究质量；使用GRADE框架对证据确定性进行分级。在适用情况下进行leave-one-out敏感性分析和视觉漏斗图分析。结果：共纳入15项研究，总计5048例患者，主要为（>95%）转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病（ATTR-CM）。虚弱的患病率在各研究中介于6.7%至75%之间，合并平均值为33.9%（826/2435例为虚弱）。合并2141例有结局数据的患者，经年龄和虚弱评估工具校正后，前期虚弱（RR 2.22，95% CI 1.37–3.60，p < 0.01）和虚弱（RR 3.93，95% CI 2.09–7.40，p < 0.01）均与全因死亡率风险增加显著相关。作为虚弱功能替代指标的6MWD可预测较差结局，包括基线6MWD（<350 m：HR 2.22，95% CI 1.15–4.31；>35 m 减少：HR 1.80，95% CI 1.52–2.14；>5% 减少：HR 1.89，95% CI 1.60–2.23；所有p < 0.01）。除死亡率外，虚弱还可预测功能下降风险增加、生活质量恶化及疾病修饰治疗处方减少。解读：与无虚弱患者相比，合并虚弱的ATTR-CM患者死亡率风险更高、功能结局更差且疾病修饰治疗处方减少。该发现在不同虚弱评估工具和敏感性分析中均一致，支持将常规虚弱评估及6MWD纳入ATTR淀粉样变性的临床管理。资金：无。

**论文解读：心脏淀粉样变性中虚弱状态对临床及功能结局的影响——一项系统综述与荟萃分析**

**研究背景**
心脏淀粉样变性（CA）是由错误折叠的蛋白质在心肌中沉积引起的一种限制性心肌病，导致显著的发病率和死亡率。其病理蛋白主要来源于克隆性增殖的浆细胞（轻链型淀粉样变性，AL）或肝脏（转甲状腺素蛋白淀粉样心肌病，ATTR-CM）。近二十年来，随着疾病意识的提高以及骨显像和心血管磁共振等诊断技术的广泛应用，CA（尤其是ATTR-CM）的患病率和发病率显著增加。CA具有高发病率和死亡率，报告的一年住院率为61-78%，诊断时中位生存期为3-5年。此外，ATTR-CM在老年人群中尤为常见，约25%的≥80岁老年人尸检中发现ATTR-CM，且高达11-13%的射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）或严重主动脉瓣狭窄的老年患者存在ATTR-CM。然而，ATTR-CM常被延迟诊断，野生型（ATTRwt）和遗传型（ATTRv）的平均诊断延迟时间分别超过4年和5年，超过三分之一的病例在出现晚期症状和终末器官损伤时才被诊断。尽管CA的诊治取得了进展，但虚弱——一种以无法维持稳态和适应应激源为特征的生理衰退标志——在CA患者中越来越常见，且往往未被充分认识。

**目前存在的问题与研究必要性**
虚弱在CA患者中的患病率及其对预后的影响尚未得到充分阐明。尽管虚弱在多种心血管疾病中与不良预后相关，但CA领域的研究有限，且既往研究对虚弱的定义不一致，导致数据具有异质性。此外，虚弱是否独立于年龄、疾病分期及传统心脏生物标志物影响患者预后尚不清楚。因此，有必要整合现有证据，系统评估虚弱对CA患者临床及功能结局的影响，以指导临床实践和优化治疗决策。

**研究人员开展的研究与结论**
研究人员在《eClinicalMedicine》上发表了一项系统综述与荟萃分析，系统检索了2015年1月至2026年4月间四个电子数据库（PubMed、EMBASE、SCOPUS和Cochrane图书馆）中所有报告CA患者虚弱患病率、功能及临床终点的研究，最终纳入15项研究，共5048例患者，其中>95%为ATTR-CM。主要发现包括：1）虚弱在CA患者中高度流行，合并患病率为33.9%（范围6.7%-75%）；2）与健壮患者相比，前期虚弱和虚弱患者全因死亡风险分别增加2.22倍和3.93倍，且该风险随虚弱严重程度增加而单调递增（临床虚弱量表[CFS]每增加1分，死亡风险增加18%）；3）作为虚弱功能替代指标的6分钟步行距离（6MWD），其基线值降低（<350 m）及1年随访期间的功能下降（绝对减少>35 m或相对减少>5%）均与更高的死亡率显著相关（HR 1.80-2.22）；4）虚弱还可预测功能下降、生活质量恶化及疾病修饰治疗（如tafamidis）处方减少。该研究意义在于，首次通过大规模荟萃分析证实虚弱是ATTR-CM患者独立于年龄、疾病分期和心脏生物标志物的预后因素，支持将常规虚弱评估（CFS）和6MWD纳入ATTR-CM的临床管理路径。

**主要关键技术方法**
研究人员采用系统综述与荟萃分析方法，对四个电子数据库（PubMed、EMBASE、SCOPUS和Cochrane图书馆）进行检索，纳入2015年1月至2026年4月间发表的研究。样本队列来源包括欧洲（11项研究，来自意大利、法国、英国、德国、奥地利等）、北美（3项研究，来自美国、加拿大）、南美（1项研究，来自巴西）和日本（1项研究）。数据合并采用逆方差随机效应模型，计算风险比（HR）或风险比（RR）及95%置信区间（CI）。异质性通过I²统计量评估，研究质量采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale）评价，证据确定性采用GRADE框架分级。此外，通过leave-one-out敏感性分析和漏斗图评估结果的稳健性和发表偏倚。

**研究结果**

**1. 患病率**
共2435例患者进行了客观虚弱评估，合并虚弱患病率为33.9%（826/2435）。不同研究间患病率差异较大（6.7%-75%），与使用的评估工具和截断值有关。在应用最为广泛的CFS工具中，1311例患者中CFS评分4-5/6（前期虚弱）和>6/7（虚弱）的患病率分别为39.7%（521/1311）和16.2%（212/1311）。使用Fried虚弱表型（FFP）的360例患者中，前期虚弱和虚弱患病率分别为38.3%（138/360）和37.2%（134/360）。该结果表明，CA患者中虚弱状态极为普遍，需引起临床高度重视。

**2. 全因死亡率**
6项研究（2141例患者）报告了全因死亡率数据。经年龄和评估工具校正后，前期虚弱（RR 2.22，95% CI 1.37-3.60，p<0.01；I²=49.9%）和虚弱（RR 3.93，95% CI 2.09-7.40，p<0.01；I²=82.7%）均与全因死亡率显著增加相关。进一步调整年龄、性别、国家淀粉样变性中心（NAC）分期及疾病修饰治疗使用后，虚弱仍为显著预测因子（RR 5.60，95% CI 2.09-15.02，p<0.01）。仅纳入使用CFS的研究时，结果类似（前期虚弱RR 2.22，95% CI 1.37-3.60；虚弱RR 4.06，95% CI 2.08-7.94）。剂量-反应元回归分析显示，CFS评分每增加1分，死亡风险增加18%（RR 1.18，95% CI 0.80-1.73），但未达到统计学显著性，可能源于粗分类和异质性。该结果通过敏感性分析验证，剔除任一单项研究后合并RR仍保持在2.49-3.62之间（均p<0.01），表明结果稳健。GRADE证据确定性评级为中等。

**3. 其他结局**
仅一项研究（Shahi 2024）评估了心血管死亡和心血管住院，发现CFS评分≥4与心血管死亡风险显著增加相关（HR 8.87，95% CI 2.67-29.42，p<0.001），但与心血管住院无显著关联。生活质量方面，Fumagalli 2024采用累积缺陷模型发现，虚弱程度增加与堪萨斯城心肌病问卷（KCCQ）评估的生活质量恶化显著相关（β -60.40，p<0.001）。功能储备方面，Cazalbou 2023使用老年8（G8）评分（≤14定义为虚弱）未发现虚弱与6MWD或峰值摄氧量（VO_2max）的显著关联。疾病修饰治疗处方方面，Fumagalli 2025（CIRCHF）研究显示，无论采用FFP（OR 0.182，95% CI 0.047-0.881）、CFS 6-9（OR 0.208，95% CI 0.081-0.603）还是累积缺陷≥4（OR 0.219，95% CI 0.064-0.781）定义的虚弱，均与疾病修饰治疗处方减少显著相关。Lavall 2026的多中心回顾性研究进一步证实，虚弱/活动能力差是医生未启动（47%）或停用（61%）tafamidis的最常见原因。

**4. 扩展分析：虚弱其他参数**
4项研究探讨了功能替代指标，包括6MWD（3项研究，共2425例患者）和步态参数（Petros 2024，28例ATTR-CM与11例匹配对照）。基线6MWD低于截断值（<350 m或<300 m）与全因死亡率风险增加显著相关（HR 2.22，95% CI 1.15-4.31，p=0.02），但存在较大异质性（I²=57.2%）。合并2项有1年随访数据的研究（1308例患者），6MWD绝对减少>35 m（HR 1.80，95% CI 1.52-2.14，p<0.01，I²=0%）和相对减少>5%（HR 1.89，95% CI 1.60-2.23，p<0.01，I²=0%）均与死亡率显著增加相关。此外，Longinow 2025在160例CA患者（包括58例AL）中发现，CT衍生的骨骼肌指数（SMI）降低可独立预测10年死亡率（HR 2.01，95% CI 1.17-3.46，p=0.01），每增加一个标准差（SD）的SMI，全因死亡风险降低0.69（95% CI 0.52-0.91，p=0.01）。

**5. 讨论与结论**
**讨论总结**
本研究通过荟萃分析证实，虚弱在ATTR-CM患者中高度流行（约1/3），且与死亡率、功能下降、生活质量恶化和治疗机会减少独立相关。这种风险呈现梯度关系：从健壮、前期虚弱到虚弱及严重虚弱，死亡风险逐步升高（CFS≥8时超8倍）。与慢性冠状动脉综合征（12-13.3%）或主动脉瓣狭窄（6.1%）等心血管疾病相比，ATTR-CM患者的虚弱患病率显著更高（33.8%），凸显了常规虚弱评估的重要性。现有证据表明，虚弱反映的是系统性生理脆弱性，而非孤立的心脏功能障碍，可作为独立于NAC分期的预后标志物。CFS因其简便性和鉴别能力，是临床最实用的工具，中度至重度虚弱（CFS≥6）对应超过4倍的死亡风险。客观功能指标（如6MWD、步速）和影像学身体成分指标（如SMI）进一步支持虚弱的多维度特征。此外，虚弱显著影响治疗决策，虚弱患者接受疾病修饰治疗的可能性降低约80%，但真实世界证据提示功能受损的老年患者仍可能从治疗中获益，强调个体化决策而非排除性治疗。研究也指出，当前数据主要来自欧洲和北美，女性代表性不足，且AL型患者数据有限，限制了结论的外推性。未来研究应探索干预措施（如结构化运动、营养优化）能否改变虚弱轨迹并改善预后。

**研究结论翻译**
与无虚弱患者相比，合并虚弱的ATTR-CM患者具有更高的死亡负担、心血管住院率、更差的功能结局以及更少的疾病修饰治疗处方。该预后信号在纳入的观察性研究中一致（中等GRADE证据确定性）。应考虑将标准化虚弱评估（CFS±6MWD）与NAC分期整合，纳入ATTR-CM的当代诊疗路径。