《ESMO Open》：Real-world evidence of sacituzumab govitecan in metastatic triple-negative breast cancer: an updated multicenter analysis
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背景：靶向Trop-2的抗体-药物偶联物戈沙妥珠单抗（SG）在临床试验中已显示出对转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的显著获益。然而，关于其在真实世界异质性患者群体中的有效性和安全性证据有限。这项多中心研究，包括欧洲最大、全球第二大的SG治疗mTNBC真实世界队
背景：靶向Trop-2的抗体-药物偶联物戈沙妥珠单抗（SG）在临床试验中已显示出对转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）的显著获益。然而，关于其在真实世界异质性患者群体中的有效性和安全性证据有限。这项多中心研究，包括欧洲最大、全球第二大的SG治疗mTNBC真实世界队列，为其在常规临床实践中的应用提供了宝贵见解。材料与方法：该分析纳入了来自17个意大利肿瘤中心的256例接受SG治疗的mTNBC女性患者，包括217例回顾性识别患者和39例前瞻性入组患者。治疗活性与安全性根据RECIST v1.1及美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）v5.0标准进行评估。结果：患者中位年龄为54岁（范围26-80），70.7%在初始诊断时为TNBC。从转移诊断到SG起始的中位间隔为16个月（范围0-115），中位既往治疗线数为2线（范围0-7）。常见转移部位为淋巴结（60.9%）、骨（43.0%）、肺（42.6%）、肝（33.2%）和脑（26.2%）。总体而言，37.5%的患者达到完全或部分缓解，27.7%疾病稳定，31.2%出现疾病进展。中位随访17.4个月时，202例患者出现疾病进展，139例死亡。中位真实世界无进展生存期（rwPFS）为6.4个月[95%置信区间（CI）5.3-7.3]，中位真实世界总生存期（rwOS）为13.6个月（95% CI 11.5-15.5）。最常见的治疗相关不良事件为脱发（69.1%）、中性粒细胞减少（57.0%）、恶心（49.6%）、贫血（46.9%）和腹泻（36.7%）。3-4级中性粒细胞减少发生率分别为18.0%和5.9%。36.5%的患者需要剂量减少，2.7%的患者停止治疗。结论：SG在mTNBC患者中显示出持久的临床获益和可控的毒性，强调了优化不良事件管理的重要性。研究人群的规模和异质性，包括最大规模的中枢神经系统转移患者队列，支持了这些结果的稳健性。
**论文解读：戈沙妥珠单抗治疗转移性三阴性乳腺癌的真实世界多中心分析**
**研究背景与目的**
三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌（BC）亚型的15%-20%，其缺乏雌激素受体（ER）和孕激素受体（PgR）表达，且不过度表达人表皮生长因子受体2（HER2）。TNBC是一种高度侵袭性疾病，常导致早期复发、高转移潜能和有限的治疗选择，预后较差。在转移性阶段，标准治疗为序贯化疗，但中位无进展生存期（PFS）仅2-3个月，中位总生存期（OS）约10个月，且毒性显著。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）和聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂已扩展了生物标志物选择患者的治疗选择，但许多TNBC患者仍缺乏有效的靶向治疗。戈沙妥珠单抗（SG）是一种新型抗体-药物偶联物（ADC），靶向滋养层细胞表面抗原2（Trop-2），通过可水解连接子与SN-38（伊立替康的活性代谢物，一种强效拓扑异构酶I抑制剂）结合。III期ASCENT试验显示，SG在经重度预处理的转移性TNBC（mTNBC）患者中显著改善了PFS（从1.7个月增至4.8个月）和OS（从6.9个月增至11.8个月），客观缓解率（ORR）从5%提高至35%。然而，临床试验中患者选择严格，体力状态较差（ECOG≥2）、中枢神经系统（CNS）转移、合并症多等高风险特征患者常被排除，因此试验结果的外推性存在不确定性。真实世界研究对于评估SG在常规临床实践中的有效性和安全性至关重要。此前意大利团队已开展一项57例mTNBC患者的多中心真实世界分析，初步验证了SG的疗效和安全性。在此基础上，本研究扩展至17个意大利肿瘤中心，纳入256例患者（包括217例回顾性及39例前瞻性），旨在形成欧洲最大、全球第二大的SG治疗mTNBC真实世界队列，提供更全面的临床证据。该论文发表在《ESMO Open》。
**主要关键技术方法**
本研究基于GIM14-BIOMETA研究（NCT02284581），这是一项大型多中心观察性队列，纳入5045例转移性BC患者。研究人员从中筛选出256例mTNBC患者，这些患者来自17个意大利肿瘤中心，均接受SG治疗。SG按照欧洲药品管理局（EMA）产品特性摘要（SmPC）推荐剂量给药：10 mg/kg静脉输注，21天周期第1天和第8天。疗效评估采用RECIST v1.1标准，安全性评估采用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE）v5.0。真实世界PFS（rwPFS）定义为从首次SG给药至疾病进展或任何原因死亡，真实世界OS（rwOS）定义为从首次给药至任何原因死亡。统计方法包括Kaplan-Meier法估算生存率，并预设亚组分析（如ECOG体力状态、内脏转移、脑转移、无病间隔（DFI）、基线TN状态、SG治疗线数、既往ICI暴露、既往T-DXd暴露、BRCA1/2突变状态等）。所有统计分析均使用R软件4.4.3版本。
**研究结果**
**基线患者特征**：研究纳入256例患者，中位年龄54岁（范围26-80），95.6%为ECOG 0-1，4.4%为ECOG≥2。12.5%携带germline BRCA1/2突变。70.7%初始诊断为TNBC，27.3%为HER2-low，6.2%为ER-low。18.4%为初诊转移性乳腺癌。中位从转移诊断至SG起始时间为16个月（范围0-115），中位既往治疗线数为2线（范围0-7）。常见转移部位包括淋巴结（60.9%）、骨（43.0%）、肺（42.6%）、肝（33.2%）和脑（26.2%）。50.4%的患者有≥3个转移部位。既往接受PARP抑制剂和PD-1/PD-L1抑制剂的比例分别为8.2%和28.9%。7例患者因辅助治疗后12个月内早期复发而接受SG作为一线转移治疗。
**支持护理与预防用药**：80.9%的患者使用类固醇预处理。57.0%接受预防性粒细胞集落刺激因子（G-CSF），其中22.7%为一级预防，34.4%为二级预防。6.1%使用预防性洛哌丁胺。止吐策略方面，42.1%仅使用5-HT3受体拮抗剂，51.8%在首次治疗前联合使用5-HT3和NK1受体拮抗剂。5.9%使用阿托品预防，7.1%用于反应性处理胆碱能症状。
**安全性与耐受性**：75.8%的患者发生至少一次治疗相关不良事件（AE），最常见为脱发（69.1%）、中性粒细胞减少（57.0%）、恶心（49.6%）、贫血（46.9%）和腹泻（36.7%）。3级和4级中性粒细胞减少发生率分别为18.0%和5.9%，无发热性中性粒细胞减少事件。贫血和血小板减少多为低级别。胃肠道事件多为可控，仅10例3级腹泻（4.0%），无4级腹泻。其他AE包括乏力、疲劳、黏膜炎、皮疹等，多为低级别。实验室检查中，ALT/AST升高占13.3%（3-4级3.9%），胆红素升高占2.7%（均为低级别）。36.5%的患者需要剂量减少，2.7%因毒性暂停治疗。
**疗效结果**：中位随访17.4个月（95% CI 15.7-19.3），ORR为37.5%（1例完全缓解，95例部分缓解），27.7%疾病稳定，31.2%疾病进展。中位rwPFS为6.4个月（95% CI 5.3-7.3），中位rwOS为13.6个月（95% CI 11.5-15.5）。截至分析时，202例发生进展事件，139例死亡。
**亚组分析**：预设亚组分析显示，ECOG≥2是与更差rwPFS（HR 3.16，P<0.001）和rwOS（HR 3.13，P=0.003）最相关的变量，但该亚组仅11例患者，结果需谨慎解读。内脏转移与较短的rwPFS显著相关（HR 1.40，P=0.03）。脑转移（HR 1.67，P=0.006）和DFI≤12个月（HR 2.15，P=0.001）是与更差rwOS相关的关键预后因素。基线TN状态、SG治疗线数、既往ICI暴露和BRCA1/2突变状态与任一终点无显著关联。
**讨论与结论**
本研究在真实世界环境中证实了SG在mTNBC患者中的临床活性和安全性。生存结果与ASCENT试验一致，尽管本研究人群包括更多ECOG≥2、脑转移等试验中代表性不足的患者。支持护理的优化（如G-CSF预防、止吐方案、剂量调整）可能有助于降低严重AE发生率并减少治疗中断。与既往真实世界研究相比，本研究的疗效处于较高水平，安全性事件（尤其是高级别中性粒细胞减少和腹泻）发生率较低，反映了主动预防和及时干预的重要性。研究优势包括大样本、多中心、纳入代表性不足群体（如CNS转移患者）。局限性包括意大利人群限制、回顾性设计、选择偏倚、亚组分析探索性等。未来研究需关注患者报告结局、健康经济学数据、生物标志物（如DNADX亚型）预测价值等。
**研究结论**：这项多中心真实世界研究证实，SG在代表日常肿瘤实践的mTNBC患者中是有效且安全的。该队列包括256例患者，是欧洲最大、全球第二大的真实世界报告组。这些结果支持并扩展了临床试验和早期真实世界研究的结论。通过纳入ECOG≥1和脑转移患者，研究表明SG可用于广泛的、具有挑战性且常代表性不足的群体。除了治疗结果外，本研究还表明，仔细管理副作用是提高SG耐受性并维持患者治疗的关键。严重血液学和胃肠道AE的低发生率、无发热性中性粒细胞减少以及有限的治疗中断，可能反映了主动和灵活的支持护理，如早期或预防性使用G-CSF、个体化止吐方案以及及时调整剂量。这些结果与其它研究的新证据一致，强调了预防和快速管理副作用以维持SG治疗安全持续的重要性。这些结果凸显了真实世界证据在补充随机试验数据、指导临床决策以及改善常规实践治疗策略中的重要性。未来研究应优先关注长期结果、预测结局的生物标志物识别以及高风险人群（如老年患者和CNS受累患者）的最佳管理。
