《ESMO Real World Data and Digital Oncology》：Perioperative therapy in muscle-invasive bladder cancer: real-world evidence from the MINOTAURO study
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背景：根治性膀胱切除术联合新辅助和/或辅助治疗是肌肉浸润性尿路上皮癌（MIUC）的标准治疗。尽管围手术期免疫治疗的使用已扩大，但真实世界数据仍有限。MINOTAURO研究评估了西班牙的围手术期治疗模式和结果。患者与方法：这项回顾性、多中心研究纳入了在西班牙北部
背景：根治性膀胱切除术联合新辅助和/或辅助治疗是肌肉浸润性尿路上皮癌（MIUC）的标准治疗。尽管围手术期免疫治疗的使用已扩大，但真实世界数据仍有限。MINOTAURO研究评估了西班牙的围手术期治疗模式和结果。患者与方法：这项回顾性、多中心研究纳入了在西班牙北部和东部17家医院治疗的MIUC成人患者（2022年4月-2024年6月）。从电子健康记录中提取临床数据。结果包括围手术期治疗模式、病理反应、安全性、复发和生存。使用Kaplan-Meier方法估计总生存期（OS）和无病生存期（DFS）。结果：共分析了629例患者（中位年龄71岁；79.5%男性）。大多数肿瘤起源于膀胱/尿道（95.0%）且为尿路上皮（92.8%）；70.4%为临床II期。基于顺铂的新辅助化疗（NAC）用于40%的患者，主要是顺铂-吉西他滨。未接受NAC的主要原因是肌酐清除率<60 ml/min（33.0%）、合并症（22.8%）和年龄（16.4%）。77.1%的患者接受了手术。在顺铂NAC和手术患者中，50%实现了降期，41.3%实现了病理完全缓解（pCR）。根据CheckMate 274标准，171名患者有资格接受辅助免疫治疗，其中46.2%接受了治疗，主要是纳武利尤单抗（91.1%）。中位随访18.5个月时，估计OS率为75%，DFS率为60.7%。结论：MINOTAURO展示了MIUC围手术期管理的真实世界演变，在常规临床实践中围手术期免疫治疗的使用显著，且结果与历史数据相比似乎良好，尽管未进行正式的比较分析。
膀胱癌在全球范围内构成重大公共卫生负担，2022年约有614,000例新发病例和221,000例死亡，地区间结局差距显著。西班牙膀胱癌发病率较高，2025年估计新发病例22,435例，年龄标准化发病率为19.3/100,000（男性约32.4/100,000）。约25%-30%的患者初诊时为肌层浸润性膀胱癌（MIBC），而非肌层浸润性肿瘤（NMIBC）患者中10%-20%会随时间进展为MIBC（高危NMIBC组可高达40%-50%）。MIBC的历史标准治疗以顺铂新辅助化疗（NAC）后行根治性膀胱切除术加盆腔淋巴结清扫为核心，相较于单纯手术可改善总生存期（OS），但临床应用常受限于顺铂合格性、合并症、手术延迟顾虑及围手术期并发症风险。在辅助治疗领域，III期CheckMate 274试验确立了纳武利尤单抗对比安慰剂作为未接受NAC或NAC后仍存在高复发风险患者的治疗选择，尽管尚未显示OS统计学显著获益，但长期随访巩固了其临床采纳。近期NIAGARA试验证实，围手术期度伐利尤单抗（度伐利尤单抗联合顺铂NAC后继以辅助度伐利尤单抗）在顺铂合格患者中显著改善无事件生存期（EFS）和OS，树立了围手术期免疫治疗新基准。AMBASSADOR/Alliance A031501试验则报告了辅助帕博利珠单抗对比观察的DFS优势，拓宽了辅助免疫治疗格局。一项荟萃分析显示，在NAC中添加免疫检查点抑制剂可显著提高病理完全缓解（pCR）率。然而，大型注册研究和真实世界数据强调，NAC在MIBC管理中仍存在长期应用不足的问题，历史上仅<20%的合格患者接受NAC，尽管1级证据支持其获益。围手术期治疗策略快速演进，但临床证据与真实世界实施间仍存在重要差距。MINOTAURO多中心回顾性研究旨在通过分析西班牙北部MIUC患者的围手术期治疗模式、依从性、毒性、复发管理（包括晚期疾病中的阿维鲁单抗维持治疗）及生存结局，填补这一空白，锚定当代证据于常规临床实践，阐明真实世界结局并优化MIUC治疗。该研究发表在《ESMO Real World Data and Digital Oncology》。
研究人员开展研究时采用的主要关键技术方法包括：一项回顾性、观察性、多中心设计，样本队列来源于西班牙北部17家医院，纳入2022年4月至2024年6月期间确诊的MIUC成人患者（年龄≥18岁），排除初诊时即存在晚期或转移性疾病（M1）者。临床数据从各参与机构的电子健康记录中回顾性提取，系统收集流行病学、人口学特征、疾病特征、治疗信息及结局变量。使用Kaplan–Meier方法估计OS和DFS，并报告预设随访时间点的里程碑生存率。所有统计分析均采用SPSS版本25.0进行。
研究结果分述如下：
**基线特征**：共纳入629例MIUC患者，中位年龄71岁，79.5%为男性。大多数肿瘤起源于下尿路（膀胱/尿道95.0%），主要组织学类型为尿路上皮癌（92.8%），70.4%初诊时为II期疾病。程序性死亡配体1（PD-L1）状态在428例患者中未检测（68%），在178例中可用（32%），其中70.2%为PD-L1<1%，29.8%为PD-L1≥1%。
**新辅助治疗**：根据Galsky标准，62.6%的患者被认为顺铂合格，36.7%不合格。46.0%的患者接受了任何形式的新辅助治疗；在顺铂合格患者中，64.2%接受了顺铂方案，占总体人群的40.2%。最常用方案为顺铂-吉西他滨（65.7%），其次为剂量密集型甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂（DD-MVAC）（22.2%）。中位MIUC确诊至新辅助治疗启动时间为45天，中位治疗持续63天，63.6%患者接受4个周期。在顺铂NAC后手术患者中（n=235），50%实现降期（≤pT1），41.3%达到病理完全缓解（ypT0 ypN0）。
**手术策略与围手术期结局**：77.1%的患者接受了手术，多数为根治性膀胱切除术加淋巴结清扫（Bricker尿流改道84.8%，原位新膀胱4.7%），其次为肾输尿管切除术（6.0%）。未行手术的主要原因为体能状态差或重度合并症。NAC后中位手术间隔为50天，未接受NAC者中位诊断至手术间隔为66天。
**辅助化疗与免疫治疗**：10.7%的患者接受辅助化疗，主要为顺铂-吉西他滨（88.1%），中位手术至化疗启动时间56.5天，中位治疗持续65天，71.6%完成计划治疗。28.4%的患者因毒性（57.9%）、进展（10.5%）或死亡（10.5%）而终止辅助化疗。根据CheckMate 274标准，171名患者为辅助免疫治疗候选者，其中46.2%接受了治疗，纳武利尤单抗占91.1%。中位手术至免疫治疗启动时间70天，治疗持续164天。45.6%的患者出现免疫治疗相关毒性，最常见为皮肤事件（18.3%）、结肠炎（16.7%）、甲状腺疾病（11.7%）和肾毒性（8.3%）。53.8%的合格候选者未启动辅助免疫治疗，原因为行政或准入障碍（34.8%）、体能状态差或合并症（17.4%）、术后并发症（12.0%）、医疗禁忌症（如自身免疫病）及转诊缺失等。
**放疗**：12.1%的患者接受放疗，主要作为三联疗法组成部分（84.0%），少数为辅助（5.3%）或姑息（10.7%）目的。三联疗法中88%联合化疗，常用药物为每周吉西他滨（32.8%）或顺铂（28.4%）。
**复发、晚期疾病管理与阿维鲁单抗维持治疗**：28.9%的患者在随访期间出现疾病复发，最常见部位为淋巴结（39%）、肺（37%）、肝（22%）和骨（20%）。72%的复发患者接受一线全身治疗，主要为铂类化疗，部分患者使用阿特珠单抗单药。29例患者在铂类化疗后疾病控制后接受阿维鲁单抗维持治疗，58.6%完成治疗，41.4%仍在治疗中。
**生存分析**：中位随访18.5个月，估计OS率在18.5个月时为75%，30个月时为65.5%，37个月时为60.4%；DFS率在18.5个月时为60.7%，30个月和37个月时均为52.8%。
讨论部分指出，MINOTAURO研究是西班牙MIUC围手术期治疗的最大真实世界评估之一。近半数患者接受任何形式的新辅助治疗，顺铂NAC后pCR率约41%，与前瞻性随机试验（如SWOG-8710和VESPER）结果一致，支持外部效度。在顺铂合格患者中，超过三分之二接受了顺铂NAC，应用率显著高于历史真实世界系列（约20%-40%），表明指南一致治疗取得实质性进展。辅助免疫治疗在合格候选者中应用率仅46.2%，提示潜在利用不足，但新兴生物标志物驱动策略（如循环肿瘤DNA（ctDNA）指导的TOMBOLA和IMvigor011试验）表明，通用方法可能非必需，ctDNA可帮助识别最可能受益于辅助治疗的患者。复发模式与既往研究一致，阿维鲁单抗维持治疗依从性良好。生存结局与关键试验及真实世界系列相比良好。研究局限性包括回顾性设计、电子健康记录数据变异、异质性、区域代表性有限及未进行多变量分析。结论部分翻译如下：MINOTAURO研究强调了围手术期治疗在MIUC中的重要性，并揭示了其真实世界实施中的变异性。在本系列中，顺铂合格患者中顺铂NAC的接受率显著，较历史真实世界基准有实质性改善。研究结果证实，辅助纳武利尤单抗在日常实践中既有效又安全，与试验结果一致，但其临床转化有限。应致力于减少NAC和免疫治疗的障碍，扩大生物标志物非依赖性可及性，并优化治疗时间线。加强指南依从性对于改善MIUC患者结局至关重要。
