《European Journal of Medicinal Chemistry》：Targeting Fusobacterium nucleatum in Cancer Therapy: A New Frontier in Solid Tumor Treatment
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•核梭状杆菌会促进肿瘤进展及化疗耐药性•针对肿瘤浸润微生物群可为实体瘤提供新的治疗策略•抑制Fn可能有助于克服耐药性和免疫逃逸机制•基于疫苗及序列特异性的方法可抑制促肿瘤的Fn•小分子药物与纳米递送系统可消灭Fn并恢复治疗效果引言根据国际癌症研究机构（IARC）的数据，癌症仍是全
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核梭状杆菌会促进肿瘤进展及化疗耐药性
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针对肿瘤浸润微生物群可为实体瘤提供新的治疗策略
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抑制Fn可能有助于克服耐药性和免疫逃逸机制
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基于疫苗及序列特异性的方法可抑制促肿瘤的Fn
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小分子药物与纳米递送系统可消灭Fn并恢复治疗效果
引言
根据国际癌症研究机构（IARC）的数据，癌症仍是全球主要的死亡原因之一[1]。尽管治疗手段不断进步，但日益严重的化疗耐药性以及患者间的差异性，凸显出亟需新的治疗策略[2]。值得注意的是，约13%的癌症与感染因素有关[3]。近年来，作为肿瘤微环境（TME）组成部分的肿瘤浸润微生物群（TIM）[4]、[5]，已被证实是致癌及肿瘤进展的重要驱动因素。TIM会引发炎症、导致DNA损伤、抑制抗肿瘤免疫，并调节宿主代谢途径，从而影响治疗效果[5]、[6]、[7]、[8]。肿瘤发展过程中，TIM的组成也会发生动态变化[9]、[10]。在与TIM相关的细菌中，核梭状杆菌（Fn）是最为常见的种类之一[11]。这种天然存在于口腔中的革兰氏阴性厌氧菌[12]、[13]、[14]，与结直肠癌[15]、[16]、乳腺癌[17]、[18]、[19]、胰腺癌[20]、[21]以及食管癌[22]、[23]存在关联。在结直肠癌中，Fn会激活TLR4/NF-κB信号通路，通过IL-6、IL-1β和TNF-α促进炎症反应，还会增加对奥沙利铂和5-氟尿嘧啶的耐药性[5]、[15]、[24]。肿瘤内的细菌可通过代谢药物或降低其生物利用度来影响化疗效果。例如，γ-变形菌属表达的胞苷脱氨酶可使胰腺癌中的吉西他滨失效，而大肠杆菌则可能通过AcrAB-TolC外排泵降低细胞内的药物浓度[7]。Fn含量升高同样与结直肠癌的化疗敏感性下降相关。虽然抗生素联合使用在临床前和临床研究中显示出治疗效果[25]、[26]，但破坏正常菌群仍是一个值得关注的问题。因此，有针对性地清除TIM中的Fn，已成为有效癌症治疗的关键环节。本文总结了目前针对实体瘤中Fn的各类治疗策略。
各部分要点
重新定位药物以靶向实体瘤中的Fn
药物再利用是一种旨在为已获批准、具有明确安全性和药代动力学特性的药物寻找新治疗用途的策略。对于那些难以满足医疗需求且治疗新药物成本高昂、耗时漫长的慢性疾病而言，这一方法尤为重要。由于Fn感染通常采用甲硝唑（MNZ）进行治疗（见图1），多项研究强调了将这种抗生素重新用于治疗的可能性
作为Fn驱动的致癌过程调控剂的合成小分子与肽类
Rutherford及其团队发现Fn中的烯酰-ACP还原酶FabK（FnFabK）是一个重要且作用范围较窄的抗生素靶点。功能基因实验表明，fabK对这种细菌的生存至关重要——因为删除该基因会导致细菌无法存活，而在实验条件下，针对该基因的mRNA沉默也能有效抑制细菌生长。因此，研究人员筛选了一系列先前对C. difficile的FabK具有活性的苯基咪唑衍生物，其中化合物3（见图3）表现出了较好效果
可作为双重作用剂的天然化合物
根据世界卫生组织及全球传统医学中心的数据，植物化学物质和药用植物是全球最常用的治疗药物之一。作为双重作用剂，它们既能发挥抗菌或抗生物膜作用，又能调节肠道菌群，还能直接抑制癌细胞增殖[42]、[43]。调节菌群有助于维持肠道稳态，减少正常组织中的致癌刺激，而直接
基于疫苗的策略用于对抗Fn
鉴于Fn与结直肠癌进展之间存在密切关联，且它还能调节免疫反应，多项研究将具有免疫原性的成分作为潜在的疫苗候选物[47]、[54]。不过，将针对Fn的疫苗应用于临床尚处于早期阶段，面临着菌株间抗原变异、需要持久黏膜免疫力以及免疫功能低下患者的安全性问题等挑战。Chen等人开发了一种纳米疫苗
用于对抗Fn的新型药物递送技术
如何有针对性地清除被Fn感染的肿瘤细胞仍然是一个重大挑战。纳米载体系统为双重靶向提供了灵活的平台，可将细胞毒性物质或免疫调节物质与响应刺激的释放机制、组织定向功能以及仿生或模拟细菌的设计相结合[57]。尽管已有大量研究投入，但该领域仍存在诸多局限性，包括特异性不足、难以穿透生物膜、无法高效递送至肿瘤微环境，以及长期临床安全性问题[58]。在此，我们
针对Fn的序列特异性及菌群调节策略
除前述策略外，序列特异性策略也是应对癌症中Fn的有效手段，包括反义寡聚物结合物以及针对肿瘤致病微生物成分的RNA精准疗法。在这方面，Cosi等人研究了基于肽核酸（PNA）的反义寡聚物，这类寡聚物可定向作用于Fn，在选择性抑制该细菌的同时不会影响正常的肠道菌群。其中最具前景的反义
结论
本文阐述了Fn在癌症中的作用，以及它对肿瘤进展、侵袭、药物耐药性和免疫逃逸的推动作用。同时介绍了从小分子药物、天然产物到仿生系统及工程化递送平台等多种具有前景的药理治疗策略，这些策略均旨在有针对性地清除肿瘤组织中的Fn。所介绍的这些药理方法表明，在癌症治疗领域，针对Fn展开干预不仅是可行的，也具有重要意义
CRediT作者贡献说明
Chiara Tammaro：撰写原文初稿、概念构思。Giovanna Poce：撰写原文初稿、概念构思。Simone Carradori：撰写原文初稿、数据整理。Mariangela Biava：负责文章审阅与编辑。Benedetta Salvucci：撰写原文初稿、数据整理。Francesco Vallini：撰写原文初稿、数据整理
利益冲突声明
作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益或个人关系。
Francesco Vallini|Benedetta Salvucci|Mariangela Biava|Simone Carradori|Giovanna Poce|Chiara Tammaro
