综述：蒜素是一种潜在的降脂抗动脉粥样硬化物质：作用机制及相关信号通路

《European Journal of Pharmacology》：Allicin is a Potential Hypolipidemic and Antiatherogenic Agent: Mechanisms of Action and Implicated Signaling Pathways

　　摘要：大蒜素是一种从大蒜（Allium sativum）中提取的有机硫化合物，因其对心血管系统的益处而受到广泛研究。众多研究表明它具有降脂、抗氧化和抗动脉粥样硬化作用。含有大蒜素的制剂所展现的调节血脂效果，可体现在血浆胆固醇水平的下降以及动脉粥样硬化病灶形成的减缓上。然而，由于天然状态的大蒜素极不稳定，在生理条件下会迅速降解，因此这些效果很可能实际上是大蒜素衍生的有机硫代谢物以及大蒜素本身共同作用的结果。本文全面总结了目前已报道的大蒜素的抗动脉粥样硬化作用，深入分析了其对血脂代谢、抗氧化防御及炎症反应的影响。文中列举了多项研究表明大蒜素能够清除活性氧、防止低密度脂蛋白氧化、调控含硫醇的氧化还原酶，并增强机体内在的抗氧化系统。同时，还阐述了这些作用背后的分子机制，包括NF-κB、NLRP3、MAPK、Nrf2以及PPARγ/LXRα信号通路。实验证据表明，大蒜素及其衍生的有机硫代谢物可能通过协同调节血脂代谢、氧化应激和炎症反应来影响动脉粥样硬化的进展。不过，由于大蒜素稳定性差、难以确定其在体内的实际暴露量、不同大蒜制品的差异性以及临床研究结果的不一致性，这些发现的解读仍存在局限。要准确评估大蒜素、能生成大蒜素的制剂及其下游代谢物作为天然或辅助治疗药物的潜力，有必要进一步了解它们各自的贡献程度。此外，尤其需要在人体身上开展更多关于其稳定性、生物利用度及最佳用量的研究，以便最大限度地发挥其在预防和/或治疗动脉粥样硬化方面的作用。

引言：动脉粥样硬化是一种慢性炎症性心血管疾病，已成为全球范围内导致死亡的主要原因之一（Rafieian-Kopaei等，2014；Akram等，2025）。该病的特征是血管壁内膜内逐渐积聚脂质、炎症细胞和纤维成分，最终导致斑块形成、管腔狭窄，而在病情较重时则会出现斑块破裂并引发血栓形成（Davies和Woolf，1993；Jebari-Benslaiman等，2022）。这一过程会减少流向组织和器官的血液，临床上表现为心绞痛，进而引发冠状动脉疾病、心肌梗死、中风、外周血管疾病、动脉瘤以及血栓形成（Chou和Friedman，2016；Evans等，2024）。动脉粥样硬化的核心问题是胆固醇稳态失衡，而胆固醇稳态是一个复杂的调控网络，负责控制胆固醇的吸收、合成、储存和排出（Duan等，2022）。胆固醇是一种疏水分子，通过低密度脂蛋白和高密度脂蛋白这两种脂蛋白在血液中运输（Chou和Friedman，2016；Akram等，2025）。当低密度脂蛋白过多而高密度脂蛋白不足时，就会打破免疫细胞的调控平衡，尤其是巨噬细胞的活性会增加，从而促进斑块的形成（Sukhorukov等，2020；Duan等，2022）。

动脉粥样硬化的形成是一系列事件逐步发展的结果。高胆固醇、糖尿病、吸烟、高龄、肥胖以及慢性炎症等风险因素会损害内皮细胞，使得高浓度的低密度脂蛋白胆固醇能够渗透到血管壁中（Seidman等，2014；Zhang等，2024）。这会引发炎症反应，促使单核细胞进入血管内膜下组织（Yuan等，2012；Tsui等，2018）。随后，自由基会将低密度脂蛋白胆固醇转化为氧化型低密度脂蛋白，进而诱导内皮细胞表达趋化因子和黏附分子，进一步吸引更多单核细胞聚集（Yuan等，2012；Zhang等，2024）。这些单核细胞会分化为具有促炎特性的M1型巨噬细胞，它们通过SR-A1、SR-BI、LOX-1和CD36等受体吞噬氧化型低密度脂蛋白，最终形成泡沫细胞。泡沫细胞的积累会促使内皮细胞释放细胞因子和趋化因子，进而导致更多单核细胞聚集、血管平滑肌增生，以及斑块和脂肪条纹病变的形成（Seidman等，2014；Tsui等，2018；Akram等，2025）。

目前针对动脉粥样硬化的药物治疗主要以他汀类和PCSK9抑制剂等降脂药物为主，这类药物可通过降低血液中的低密度脂蛋白水平来延缓疾病进展。不过，尽管这些药物效果显著，但也会带来一系列不良反应，还存在“残余风险”现象，即即便降低了血脂，心血管疾病的风险依然很高（Kypreos等，2018；Liu等，2024）。此外，使用这些药物还可能出现药物不耐受以及降脂效果不稳定的问题（Orekhov和Tertov，1997）。正因如此，人们开始探索安全性更好的替代治疗方法。在这种背景下，大蒜中的主要生物活性有机硫化合物——大蒜素，不仅因具有独立的降脂作用而备受关注，也被视为传统降脂治疗的良好补充。由于大蒜素和他汀类药物在胆固醇代谢途径上存在重叠作用，两者联合使用可能会产生更强的降脂效果。不过，二者之间可能存在药代动力学上的相互作用，尤其会影响肝脏代谢，并增加肌毒性或肝毒性的风险，因此需要仔细评估。正因如此，成本低、作用靶点多且毒性低的天然药物受到了更多关注（Gao等，2024）。

此前，我们已经报道过多种天然产物如芝麻素（Majdalawieh和Ro，2014；Majdalawieh等，2020；Dalibalta等，2020）、芝麻酚（Majdalawieh和Ro，2015；Majdalawieh等，2023）以及百里香醌（Majdalawieh等，2021）的降脂和抗动脉粥样硬化作用。大蒜属于葱属植物，原产于中亚，兼具食物与药品的双重属性。作为一种传统香料，大蒜长期以来因其药用价值而受到重视。其之所以具有治疗潜力，主要是因为它含有200多种生物活性成分，其中包括大蒜素、蒜氨酸和阿霍烯等含硫物质，还有挥发油、各种酶（如蒜氨酸酶、过氧化物酶和美拉辛酶）、碳水化合物、矿物质（如硒、氨基酸和生物类黄酮）等（Gao等，2024）。大蒜素是一种有机硫化合物，也是大蒜中含量最丰富的硫代亚硫酸酯，正是它赋予了大蒜独特的辛辣味道和气味，使其很容易被识别出来（Gong-chen等，2014）。它是一种无色油状物，水溶性很低，在完整的大蒜瓣中并不存在，而是由它的前体物质蒜氨酸——一种稳定且无味的非蛋白质氨基酸——在蒜氨酸酶的作用下自然产生的（Gong-chen等，2014）。当大蒜被压碎后，蒜氨酸酶会催化蒜氨酸转化为大蒜素（二烯丙基硫代亚硫酸酯），其分子量约为162.27克/摩尔，分子式为C6H10OS2（Tesfaye和Mengesha，2015；美国国家生物技术信息中心，无日期）。一旦形成，大蒜素就极其不稳定，会根据温度和pH值的不同迅速代谢成多种次级化合物（Gong-chen等，2014）。这些化合物包括阿霍烯、二烯丙基硫化物、二烯丙基二硫化物，以及少量的二烯丙基三硫化物和二烯丙基四硫化物，其中后者是通过蒸汽蒸馏法提取的大蒜油中的关键成分（Chung，2006）。由于含有亚砜结构和烯丙基结构，大蒜素在空气中很不稳定，在室温下数小时内就会发生分解（Chung，2006）。由于在生理条件下会迅速降解，暴露在全血中的半衰期还不到一分钟，因此口服摄入后体内完整形式的大蒜素浓度很可能微乎其微（Lawson和Hunsaker，2018）。事实上，药代动力学研究显示，在离体灌注的大鼠肝脏中，大蒜素存在明显的首过效应，几乎在进入全身循环之前就已经在肝脏中被完全代谢，而在肝脏匀浆中培养6分钟后，仅有大约1%的大蒜素仍能被检测到（Deng等，2023）。此外，即使大量食用生大蒜，也在血液、尿液或粪便中检测不到大蒜素或其直接转化产物（Lawson和Hunsaker，2018）。这些药代动力学特点引出了一个重要且尚未得到充分重视的机制问题：在体内观察到的生物学效应，究竟是大蒜素本身所致，还是更有可能是其稳定的下游代谢物，如二烯丙基硫化物、二烯丙基二硫化物和阿霍烯所导致的？这一区别对于理解临床前和临床研究结果，以及合理设计基于大蒜素的治疗制剂具有重要意义。尽管大蒜素不稳定，但它仍因具有广泛的益处而受到广泛关注，包括抗炎、抗氧化、抗凋亡和抗菌作用（Goncagul和Ayaz，2010；Gao等，2024）。对于本综述而言，最重要的是，大蒜素作为一种源自大蒜的心脏保护性化合物已经得到了大量研究；但由于它容易降解且在体内的含量有限，因此有必要仔细区分那些由完整形式的大蒜素发挥的作用，以及那些由其下游有机硫代谢物产生的作用。多项体外和体内研究都表明，大蒜衍生的有机硫化合物具有抗动脉粥样硬化作用。本综述旨在全面分析大蒜素的降脂、抗氧化和抗炎作用，重点阐述它在调节关键信号通路、脂蛋白代谢以及巨噬细胞和内皮细胞功能方面的分子机制，从而帮助理解其在预防或缓解动脉粥样硬化中的作用，相关内容如图1所示。

需要强调的是，本综述并不将大蒜素视为一种在口服后会直接在体内发挥作用的简单药代动力学物质。相反，我们采用了一个综合框架，将三种相互关联但在机制上各有不同的物质区分开来：完整形式的大蒜素、能生成大蒜素的大蒜制剂，以及大蒜素衍生的有机硫代谢物。这种区分非常重要，因为许多机制研究都是直接将细胞或组织暴露于大蒜素中，而体内和临床观察到的效果，则很可能是由大蒜素降解后产生的更稳定的代谢物所发挥的生物活性所致。通过围绕这一框架整理相关证据，本综述不仅详细分析了大蒜素已报道的降脂、抗氧化和抗炎作用，还探讨了决定这些机制是否具有临床应用价值的药代动力学和转化应用方面的限制。

当大蒜瓣被破坏后，蒜氨酸会在蒜氨酸酶的作用下转化为大蒜素。虽然在大规模实验系统中，许多观察到的大蒜素生物活性都是由大蒜素本身引起的，但它其实是一种反应性极高且化学性质极不稳定的分子。口服摄入后，胃部环境会限制进一步的大蒜素生成，而即便有少量大蒜素形成，也会迅速降解，并经过强烈的首过代谢，因此体内完整形式的大蒜素含量极低。取而代之的是，包括二烯丙基硫化物、二烯丙基二硫化物、二烯丙基三硫化物、阿霍烯、烯丙基甲基硫化物以及相关的含硫醇代谢物在内的多种更稳定的有机硫化合物，成为血液中主要的含硫物质。这些代谢物被认为可以调节对氧化还原反应敏感的信号通路，包括Nrf2、NF-κB和MAPK通路，进而产生抗氧化、抗炎和调节血脂的作用，有助于预防动脉粥样硬化。尽管许多实验研究将这些生物效应归因于“大蒜素”，但现有的药代动力学证据表明，这些作用很可能是由下游的有机硫代谢物而非完整形式的大蒜素本身介导的。在解读机制研究结果以及将临床前发现转化为实际应用时，应当充分考虑这一药代动力学差异。

章节节选：

1. 大蒜素在动脉粥样硬化中的降血脂和降胆固醇作用：由于现有研究在制剂类型、剂量、治疗时长、研究对象以及评价指标选择等方面存在很大差异，因此对于大蒜素的降脂作用不宜轻易下结论。另外，由于完整形式的大蒜素会迅速降解，体内观察到的血脂调节作用很可能并非直接由大蒜素本身引起，而是由其衍生的代谢物或其他来自大蒜的含硫化合物所发挥的作用。

2. 脂蛋白修饰与抗氧化活性：有研究提出，大蒜素可能通过改变脂蛋白的氧化状态、调节巨噬细胞对脂质的处理能力以及影响与脂蛋白相关的氧化还原过程，从而影响心血管疾病风险。Gonen等人（2005）通过体外和体内实验，从多个角度研究了大蒜素如何发挥心血管保护作用。在体内实验中，他们给实验动物喂食了剂量为每公斤体重9毫克的纯大蒜素。

3. 自由基清除与脂质过氧化抑制：大蒜素及其衍生的有机硫化合物因其具有抗氧化特性而被广泛研究，这些特性与动脉粥样硬化密切相关。实验研究表明，在受控条件下，大蒜素及其前体蒜氨酸能够抑制脂质过氧化并清除自由基；不过，这些结果应被视为机制层面的证据，而非口服摄入后具有同等抗氧化效果的直接证明。在一组实验中……

4. 大蒜素对与动脉粥样硬化相关的信号通路的影响：近期研究指出，NF-κB信号通路是受大蒜素及其衍生的有机硫化合物影响的重大炎症通路之一。尤其是，大蒜素对NF-κB活性的抑制似乎是其发挥抗炎作用的关键，尤其是在巨噬细胞介导的通路中，而这些通路在动脉粥样硬化斑块的形成过程中起着至关重要的作用。NF-κB是一种对氧化还原状态敏感的转录因子，它能够调控促炎细胞因子的表达。结论：蒜素的药理潜力已得到广泛研究，研究表明其可通过多种分子机制发挥广泛的心脏保护作用。其降脂作用是通过抑制胆固醇生物合成、调节LDL受体和PCSK9的表达以及促进胆固醇外流来实现的，而其抗氧化活性则源于清除自由基、调节硫醇依赖性酶以及上调内源性抗氧化防御机制。未来方向：为推动蒜素在心血管疾病治疗中的应用，还需解决若干研究问题。需要开展详细的药代动力学和代谢物分析研究，以明确蒜素经口服给药后的吸收情况、全身分布情况以及循环中的活性物质种类。鉴于蒜素在体内会迅速降解，未来的研究应采用代谢组学方法来定量检测蒜素及其主要代谢物（尤其是DAS）。作者贡献声明：Mohammad A. Akram：写作——审稿与编辑、写作——初稿撰写、可视化、验证、方法学、研究设计、正式分析；Sham A. Al Refaai：写作——审稿与编辑、写作——初稿撰写、可视化、验证、方法学、研究设计、正式分析；Amin F. Majdalawieh：写作——审稿与编辑、写作——初稿撰写、监督、项目管理、方法学、研究设计、资金获取、正式分析、概念设计。未引用的参考文献：Jebari-Benslaiman等人，2022年；Sánchez-Gloria等人，2021年。伦理审批与参与同意书：不适用。出版同意书：不适用。数据与材料提供情况：本研究中使用和/或分析的数据集，可应合理请求从相应作者处获取。利益冲突：作者声明没有利益冲突。资金支持：本文的研究部分得到了沙迦美国大学的开放获取计划的支持。利益冲突声明：? 作者声明没有已知的可能影响本文所述研究的财务利益或个人关系。致谢：本文仅代表作者的观点，并不代表沙迦美国大学的立场或观点。Sham A. Al Refaai | Mohammad A. Akram | Amin F. Majdalawieh