《European Neuropsychopharmacology》：Emerging pharmacological and neuromodulation interventions for suicidal ideation and behaviour
自杀仍然是全球过早死亡的主要原因。当前的治疗方法受限于起效延迟、持久性差或耐受性不佳。这篇叙述性综述，基于结构化的文献检索，总结了近十年来关于针对自杀意念（SI）或自杀企图（SA）且尚未获批用于这些适应症的药物和神经调控干预措施的证据。研究人员在PubMed上检索了纳入成年SI或SA患者的研究，包括对照试验和自然观察性研究。共纳入34项研究：22项药物研究（13项疗效研究，9项效果研究）和12项使用神经调控的研究（9项疗效研究，3项效果研究）。在对照试验中，SI通常在数天至数周内得到改善。一些研究报告了SI的减少超出了同期抑郁评分的变化，提示部分独立性，但证据仍不一致且依赖于方法。NMDA相关药物（NRX-101和高剂量D-环丝氨酸；在博尔纳病病毒-1阳性抑郁症中的金刚烷胺）、阿片系统调节（在特定人群中超低剂量和高剂量的丁丙诺啡）、在重度抑郁症和难治性抑郁症中的死藤水，以及辅助性匹莫范色林报告了令人鼓舞的结果。在伏硫西汀增效和针对失眠的唑吡坦中观察到较小效应。大型观察性数据集报告了较低的自杀倾向与叶酸、苯托品、跨性别成年人中启动睾酮治疗以及非维生素K口服抗凝药（与华法林相比）之间的关联，而非医疗用大麻的使用与更差的SI轨迹相关。神经调控证据表明，加速或靶向重复经颅磁刺激、θ爆发刺激和磁痉挛治疗可减少SI，迷走神经刺激则获得更长期的观察性支持。未来的试验应预先指定自杀相关结局，检验与情绪变化的独立性，并评估持久性和高风险过渡期，以推进针对自杀的特异性治疗发展。
**1. 引言**
自杀仍是全球主要公共卫生问题，每年造成超过72万人死亡，在15-29岁人群中为第三大死因。欧洲年龄标准化自杀死亡率约为每10万人10.2例，存在国家与亚组差异。性别差异稳定：女性非致命性企图和意念更高，男性因更致命方法和低求助行为导致死亡率为女性的2-8倍。经济后果方面，2015年欧盟28国自杀死亡的生产力损失约90.7亿欧元，2022年瑞典（含致命与非致命结局）每年约7.5亿欧元。精神疾病是自杀意念（SI）和自杀企图（SA）的主要预测因素。在重度抑郁症（MDD）中，SA的终生患病率汇总达31%，是普通人群的6倍以上。双相障碍（BD）、精神病性障碍和物质使用障碍（SUD）中观察率类似。遗传学证据提示SI/SA表型与多种精神及非精神特质存在显著多效性。初始证据表明SI可能并非抑郁症状严重程度的定量相关因素，而是遵循部分不同的时间与临床模式，变化可能先于或独立于情绪改善发生。心理治疗干预对SI显示小到中等疗效，对SA的相对风险降低约28-32%。数字心理治疗显示出可比疗效。药物治疗仍是减少自杀倾向最广泛使用的方法，但抗抑郁药起效需数周，锂剂可减少约80%自杀风险，氯氮平是唯一获批用于精神分裂症自杀预防的药物但受限于严重不良反应，亚麻醉剂量氯胺酮和鼻内艾司氯胺酮可快速减少SI但效果短暂。这些限制促使评估新型化合物（如GABA能、食欲素能、炎症、代谢和致幻剂系统）以及设备类干预（如神经调控）。
**2. 方法**
**2.1. 文献检索**
本文为基于结构化文献检索的叙述性综述。两名评审员独立在PubMed检索近10年至2025年2月的合格文章。检索词结合了潜在减少SI或SA的研究性化合物及近期神经调控技术，并与自杀倾向相关术语链接。也使用了MeSH术语。参考了先前综述和相关文章的参考文献。差异由资深评审员解决。
**2.2. 纳入标准**
纳入标准：1）同行评议期刊近10年发表英文；2）成年（>18岁）SI或SA患者；3）提供药物或神经调控治疗（单药或辅助治疗）的疗效或效果数据；4）自杀结局使用有效量表或客观临床指标评估。排除标准：1）仅报告SI无增加的安全性研究；2）氯胺酮/艾司氯胺酮、氯氮平、锂剂研究（因已确定抗自杀效应）；3）书籍、社论、综述等。
**2.3. 数据提取与结果呈现**
数据由两名评审员独立提取，包括研究类型、设计、诊断、剂量、给药途径、治疗模式等。神经调控额外提取刺激参数。主要结局为SI或SA的减少。鉴于研究异质性，选择叙述性综述。未进行定量合成或正式偏倚风险评估。
**3. 结果**
共34项研究符合标准：22项药物（13项疗效，9项效果），12项神经调控（9项疗效，3项效果）。参与者包括MDD（含难治性抑郁症[TRD]）、BD、边缘型人格障碍（BPD）、SUD、精神分裂症和性别烦躁。6项研究纳入无精神疾病的原发性SI成人。
**3.1. 药物治疗**
药物策略靶向多种机制，包括N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体调节、经典和新型致幻剂、阿片系统调节、单胺能药物、血清素/多巴胺受体调节剂、GABA-A受体正向别构调节剂，以及叶酸、苯托品、睾酮、心血管药物和大麻。
**3.1.1. NMDA受体相关策略**
三项RCT研究了NMDA受体调节。NRX-101（高剂量D-环丝氨酸[DCS]+鲁拉西酮）在双相抑郁中，在酮胺反应后，优于鲁拉西酮单药减少SI，持续至第4和6周（C-SSRS Δ=-1.5, p=0.02; CGI-SS Δ=-2.9, p=0.02）。辅助性高剂量DCS（250-1000 mg）在TRD中，6周内HAMD条目3减少优于安慰剂（F(1,26)=7.91, p=0.01），但无抗抑郁效应。金刚烷胺（200 mg/天）在MDD/BD的博尔纳病病毒1（BDV-1）阳性患者中，对SI显示进行性大效应，Cohen's d从第2周0.66增至第7周1.02，且HAMD条目全局优效。总体而言，NMDA相关干预在对照设计中与SI减少相关，但证据尚不充分。
**3.1.2. 致幻剂**
两项临床试验研究死藤水快速减少SI。开放标签研究（MDD，单次2.2 mL/kg）显示急性且持续的SI减少，第21天效应量最大（Cohen's d=1.75）。平行RCT（TRD，1 mL/kg）发现快速组内SI改善（第1天d=1.33，第7天d=1.19），组间中等效应（第7天d=0.67），但未达统计学意义（p=0.088）。效果数据来自大规模调查，显示既往致幻剂使用与自杀倾向的关联因化合物而异：MDMA（3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺）和裸盖菇素使用与较低SI几率相关（比值比[OR]=0.90），而麦角酸二乙酰胺（LSD）和墨西哥鼠尾草等与较高SI风险相关。
**3.1.3. 阿片系统调节**
两项RCT评估舌下含服丁丙诺啡。在合并MDD和OUD的住院男性中，高剂量丁丙诺啡（32-96 mg）在第3天快速减少SI，所有剂量组无差异，两周时完全缓解。在无SUD的严重SI成人中，超低剂量丁丙诺啡（0.44 mg/天）辅助抗抑郁药，在第2周和第4周SI减少显著优于安慰剂（BSSI平均差：第2周-4.3, 95% CI: -8.5至-0.2, p=0.04；第4周-7.1, 95% CI: -12.0至-2.3, p=0.004）。而大型队列研究显示，丁丙诺啡/美沙酮治疗期间无总体自杀保护效应（调整后风险比[aRR]=1.21, 95% CI: 0.64-2.28），但停药后4周自杀和自伤风险最高。
**3.1.4. 抗精神病药**
两项研究：匹莫范色林（5-HT
2A受体拮抗剂；34 mg/天）辅助治疗SSRI/SNRI反应不佳的MDD，事后分析显示第3周HAMD条目3（自杀倾向）减少优于安慰剂（Cohen's d=0.431, p=0.012）。布瑞哌唑（多巴胺、血清素受体部分激动剂D
2, 5-HT
1A，拮抗剂5-HT
2A；2 mg/天）的个案报告显示BPD伴环性情感患者在一周内SI逐渐减少，三周完全缓解。
**3.1.5. 抗抑郁药**
三项对同一RCT（帕罗西汀25-50 mg/天，安非他酮150-450 mg/天）的事后分析显示，MDD伴SI或SA史患者中，两种药物均减少SI，无组间差异。SI减少由主观抑郁症状（如绝望感）预测（R2=0.20, p=0.0006），而非认知或躯体症状。改善言语记忆和抑郁症状共同预测SI减少（R=0.63, p<0.001）。高基线焦虑患者中，帕罗西汀比安非他酮更有效（ΔSSI=-4.36, SE=1.71, p=0.010）。伏硫西汀（5-20 mg/天）辅助治疗SSRI抵抗性抑郁，8周内SSI评分下降55.7%（p<0.001），33.3%缓解，41.7% HAMD反应。
**3.1.6. 催眠药**
一项RCT评估唑吡坦控释剂（6.25-12.5 mg/天）辅助SSRI治疗MDD伴失眠和SI。8周内，SSI无显著效应（Cohen's d=-0.11），但C-SSRS自杀意念得分有适度显著减少（Cohen's d=-0.26），在严重失眠者中数值更大。失眠改善与SI减少相关，提示可能通过睡眠正常化间接作用。
**3.1.7. 激素、抗胆碱能药、维生素、大麻素、非维生素K口服抗凝药（NOACs）**
睾酮：在跨性别者中，立即启动睾酮治疗3个月后SI减少优于延迟治疗（SIDAS Δ=-6.5, 95% CI: -8.2至-4.8, p<0.001）。叶酸（1 mg/天）在超过86万成人中与2年内SA减少相关（风险比[HR]=0.56, p<0.001），有剂量反应效应，而氰钴胺无效。苯托品长期暴露与精神病和神经疾病患者自杀事件减少相关（HR=0.63, 95% CI: 0.50-0.80, p<0.001），剂量每增加1 mg/月额外减少6%。在超过14万心房颤动患者中，NOACs（非维生素K口服抗凝药）与华法林相比，自杀相关结局风险较低（HR=0.82, 95% CI: 0.69-0.96, p=0.015），但自杀完成率无差异。大麻：非医疗用大麻使用者基线SI更高（B=1.08, p=0.002），1年内SI和抑郁症状改善更差。
**3.2. 神经调控**
测试了多种神经调控策略，包括加速和标准θ爆发刺激（间歇性[iTBS]和连续性[cTBS]）、高频或双侧重复经颅磁刺激（rTMS）、磁共振成像（MRI）引导方案、双额经颅直流电刺激（tDCS）、不同频率磁痉挛治疗（MST）以及长期迷走神经刺激（VNS）。疗效试验中，SI减少通常快速，尤其在加速方案中。在TRD中，加速cTBS（右侧背外侧前额叶皮层[DLPFC]）比iTBS更有效减少SI（第5周缓解率72.7% vs 31.8%, p<0.01）。4天iTBS减少BSI评分（p<0.01），效应持续至4周，但假刺激后也有改善，提示强烈安慰剂贡献。神经影像分析显示安慰剂相关改善与前额极皮层灌注减少相关。在MDD中，神经导航引导高剂量rTMS联合艾司西酞普兰10 mg/天，第3天SI减少，第7天57%缓解（vs 假刺激0%）（p<0.001）。5天rTMS干预在MDD伴SI患者中显示快速持续改善，BSI和MADRS/HAM-D自杀评分均降低（p<0.001），缓解率从治疗后65.63%升至4周90.63%。MST在TRD伴自杀倾向患者中产生一致抗自杀效应：SI显著减少（平均SSI减少4.8, p=0.001），53%缓解（Sun et al., 2016），后续试验约一半缓解（Sun et al., 2018）。低/中频MST效应量较大（d=1.43; 0.87），高频较小（d=0.42）。在双相抑郁中，活性tDCS加喹硫平比假刺激在第3天BSSI减少更显著（p=0.043），但抑郁症状无变化。效果条件下，VNS提供持续获益：5年随访中，接受辅助VNS的TRD患者SI低于常规治疗（QIDS-SR条目12 OR=2.11, 95% CI: 1.28-3.48, p=0.035），自杀死亡数值较低（1.01 vs 2.20/1000人年）。自然观察性rTMS研究显示47%心境障碍患者SI改善（HDRS条目3），双侧rTMS优于假刺激（OR=3.03, 95% CI: 1.19-7.71, p=0.02）。
**4. 讨论**
本综述综合了成人临床研究，排除了已有明确抗自杀效应的锂剂、氯胺酮/艾司氯胺酮和氯氮平。跨机制策略显示SI可在短时间内改变，有时不完全被抑郁症状变化解释。然而，SI改善与抑郁症状变化的关系在纳入研究中未一致评估，部分独立效应证据仍初步。一些研究报告SI与抑郁症状平行改善，另一些观察到SI减少而抗抑郁效应有限或无。这些发现支持但未确立SI可部分独立于整体情绪严重度，应直接作为治疗结局测量。
**4.1. NMDA相关策略**
谷氨酸能调节，特别是NMDA受体策略，基于突触可塑性、应激相关神经适应与SI之间的关联被广泛研究。氯胺酮和艾司氯胺酮证明SI可在数小时内改善，但不在本综述范围。研究显示，下一代NMDA相关方法可能有助于维持或巩固SI早期改善。高剂量DCS（部分NMDA受体甘氨酸位点激动剂）作为单药或NRX-101的一部分，在对照设计中与自杀倾向测量减少相关。效应在数周内出现，而非数小时，提示NMDA部分激动可能作用于认知-情感改变的巩固。机制实验和干预研究提供支持：DCS与SI相关认知领域调节有关，包括正性情绪记忆和自传体记忆特异性。DCS联合θ爆发刺激与SI减少和隐式自杀风险标记物变化相关。
**4.2. 阿片系统调节与过渡期风险**
阿片系统调节引起兴趣，部分因为情感痛苦和精神痛苦可能是某些个体SI的近端驱动因素。最直接疗效证据来自多中心双盲安慰剂对照RCT，超低剂量丁丙诺啡（平均0.44 mg/天）在严重自杀倾向无OUD成人中，第2和4周SI减少优于安慰剂。临床转化需注意安全性和治疗过渡期。即使低剂量，丁丙诺啡也存在滥用、生理依赖和停药风险。观察性证据一致显示自杀和自伤率在阿片激动剂治疗停药后数周内达到高峰，确定停药为高风险期。这些发现对试验设计有直接意义：减量程序、停药期间结构化随访和预设安全措施应成为核心方案要素。
**4.3. 辅助精神药物与假设生成信号**
匹莫范色林证据主要来自亚组分析，需前瞻性验证。伏硫西汀安全性资料显示中性，直接抗自杀效应证据稀疏。大型观察性数据集报告叶酸处方与SA减少相关，与一碳代谢和叶酸通路生物学关联一致。苯托品长期暴露也与自杀事件减少相关，但存在混杂和抗胆碱能风险。睾酮启动在跨性别者中与SI减少相关。NOACs与华法林相比，心房颤动患者自杀相关结局风险较低，但自杀完成无差异。大麻文献警示：非医疗用大麻与较高自杀倾向相关。
**4.4. 神经调控作为干预与机制探针**
神经调控直接扰动涉及认知控制、情感调节和威胁处理的神经回路。非侵入性方法中，rTMS与SI减少关联最一致。荟萃分析报告MDD中显著效应，难治人群效应较小且多变。一些试验描述数天内改善，加速或θ爆发方案进一步支持SI效应与更广泛情绪变化的时间分离。特异性是关键：调整抑郁症状严重程度的研究对自杀特异性效应提供更强支持，涉及前额叶-边缘环路调节，超越全局情绪机制。tDCS在小规模试验中显示SI减少，有时无情绪改善，但参数异质性和样本量有限。假刺激后SI减少也报告（Desmyter et al., 2016; Wang et al., 2024; Weissman et al., 2018），提示治疗预期、密集临床监测和重复治疗接触可能促进改善。假刺激相关改善与前额叶皮层活性变化相关（Baeken et al., 2019），提示期望效应可调节影响情感调节和自杀倾向的神经环路。未来研究应通过更严格假刺激条件、系统性评估盲法和患者期望，以及旨在确定SI减少是否独立于抗抑郁反应的设计，改进对期望效应的控制。痉挛性神经调控提供补充证据：MST在TRD中显示可重复的SI减少，效应依赖于方案。电休克治疗（ECT）仍是参考标准，近期大规模证据报告难治人群自杀倾向和全因死亡率显著降低。VNS占据独特地位：随机证据有限，但长期观察性队列报告SI持续减少和多年自杀死亡率降低。
**4.5. 致幻剂干预**
致幻剂干预证据仍初步。小规模临床研究提示裸盖菇素、MDMA辅助治疗和死藤水可减少选定人群SI，但试验稀少、样本小，自杀倾向很少预设为主要终点。系统性综述报告受控治疗环境中中等效应量，而观察性研究（尤其关注娱乐性或既往使用）产生异质且有时矛盾的关联。核心限制是难以分离药理学效应与情境影响。结局与患者选择、准备、治疗支持和环境条件密切相关，限制可重复性。高风险个体常被排除，限制普适性。当前共识强调任何临床整合需更清晰的安全、伦理和培训标准。目前致幻剂干预证据应视为早期和方法学异质，而非支持其作为近期自杀预防策略。
**4.6. 交叉综合**
跨干预类别，三个观察对试验设计和临床转化有直接意义。第一，SI可快速变化，常在数天内，且在某些研究中无抑郁症状平行改善。此时间特征见于NMDA相关药物策略和神经调控方法（如加速rTMS和θ爆发方案）。第二，早期反应常不持久。随访轨迹异质，部分参与者急性期后衰减或复发。这些特征支持两阶段模型：急性期靶向SI短期减少，延续期靶向持久性、复发和过渡风险。第三，治疗过渡期代表临床重要风险窗口。在OUD队列中，自杀和自伤率在阿片激动剂治疗停药后第一个月达到高峰，支持在减量、停药和停药后随访期间主动监测和支持。当代模型将自杀倾向概念化为动态过程，风险状态快速波动。治疗启动、剂量递增、减量、停药和干预后阶段可能因戒断现象、情感痛苦反弹、治疗获益减少或情绪调节受损而伴随短暂脆弱性增加。观察性证据进一步支持过渡阶段的临床相关性，自杀企图风险最高发生在治疗启动期间。这些发现对快速起效的SI干预尤其相关，短期症状改善可能不转化为对自杀行为的持续保护。神经调控文献中也存在类似担忧。未来研究应纳入结构化过渡期监测策略，包括治疗变化期间重复自杀风险评估、预设减量方案、停药后计划随访、安全计划程序以及症状恶化时快速危机干预。跨方式的比较解释还应考虑证据强度和实施要求差异。在药物策略中，NMDA相关药物和阿片系统调节对SI结局有最直接短期疗效证据，而叶酸、苯托品、NOACs和大麻相关发现主要来自观察性资料，应视为假设生成；睾酮启动受限于开放标签试验证据。在神经调控中，加速rTMS和θ爆发方案提供短期SI减少的对照证据，而VNS主要有更长期自然观察性支持。安全性和实施约束因干预类别而异：非侵入性神经调控有已建立安全框架，但加速方案增加治疗强度和服务需求，癫痫风险和禁忌证在常规护理中仍相关。痉挛性程序（MST和ECT）需要麻醉级别基础设施和系统监测，VNS增加手术考虑和长期设备管理。阿片系统调节中，任何疗效信号必须权衡滥用责任、生理依赖和停药期间风险。致幻剂辅助干预在受控环境中急性生理风险通常可控，但心理风险管理、参与者选择、治疗师培训和治理标准对安全性和可扩展性至关重要。最后，药物发现来自具有临床相关不良事件谱的药物，包括累积抗胆碱能暴露的认知和医学危害，以及老年或体弱个体中催眠药的安全性问题。
**4.7. 局限性与下一代试验优先事项**
现有证据需考虑多个局限性：1）研究设计包括RCT（疗效）和观察性/自然观察性（效果）以及事后 vs 主要分析。2）患者样本高度异质，包括不同诊断组、治疗抵抗变异性以及无正式精神诊断的原发性SI个体。3）干预措施广泛，机制异质，治疗模式、剂量和给药方式多样。4）随访持续时间和时间结局评估也异质，起效和持久性报告不一致。效应持久性无法直接推断，因缺乏SI重复测量、多时间点效应量有限报告以及缺乏维持 vs 复发分析。5）结局测量异质性限制跨研究可比性。许多研究依赖抑郁量表嵌入条目（如HAMD条目3；MADRS自杀条目），而其他使用专用工具如C-SSRS或SSI/BSSI，它们在锚点、时间窗口和临床有意义变化阈值上不同。基于单条目方法的结果可能实用，但应比来自验证的专用自杀倾向工具的结果更谨慎解释。单条目测量可能增加错误分类、降低统计功效（尤其对SA终点），且不充分区分被动死亡愿望与主动意念、准备行为和SA。同时，快速起效干预试验需要对短期变化敏感的SI工具，因为不同单条目和多条目测量在检测自杀念头快速减少的能力上可能不同。由于这些方法学差异排除了定量综合，结果以描述性方式呈现，并按照研究设计和测量稳健性解释。未来试验应预设自杀倾向终点层次，包括SI和SA确定与标准化定义，并在行为事件为结局时报告评估者培训和裁定程序。观察性研究提供有用结果但仍暴露于混杂和反向因果，尤其在基线风险和治疗分配紧密相关的临床人群中。跨干预，调节因素证据仍稀疏，但可用信号提示基线焦虑、失眠严重程度和临床背景可能塑造SI轨迹，应预设为效应修饰因子。安慰剂和情境效应也相关。在神经调控中，已报告假刺激相关的自杀风险和SI改善，神经影像证据与期望相关变化一致。仅少数研究正式检验抗自杀效应是否在考虑抑郁症状或相关领域（如焦虑、失眠、情感痛苦）的同期变化后仍持续。最高即刻风险个体常被排除，限制普适性。未来研究应实施伦理上负责任的纳入策略，包括强化安全监测、快速临床反应方案、频繁自杀倾向评估、预设救援干预以及可行时更短安慰剂暴露。适应性实用性试验设计在高度监督临床环境中进行可改善参与者安全与外部效度平衡。在纳入研究中，自杀相关结局主要为意念基础，而SA结局很少捕获且通常统计功效不足。因此，观察到的SI变化不应解释为SA减少的证据，除非有专门行为终点和跨越高风险期的随访。值得注意的是，审查的研究未评估对外向 vs 自我导向攻击的差异效应，限制了对共享抗攻击机制的理解。最后，抗自杀干预文献限于成人人群，青少年和老年人极少代表。因此，年龄相关神经生物学、临床表现和治疗反应差异可能影响这些干预的疗效和安全性，限制其跨年龄组普适性。这些局限指向具体下一步：旨在指导自杀预防的试验应将SI、SA或死亡率预设为主要结局；应用分析方案检验与情绪变化的独立性（包括协变量调整和中介框架）；纳入年龄分层研究设计；并超越急性反应，明确评估延续策略（重复给药、维持神经调控或与心理治疗结构化整合）。治疗过渡期应处理为方案定义的高风险阶段，具有预设监测和缓解措施，而非管理终点。
**5. 结论**
审查的证据支持将自杀相关结局重新评估为独立的治疗靶点。跨药物和神经调控干预，最一致发现是SI可快速变化——常在数天内——且在某些研究中无抑郁症状平行改善。这种时间分离在谷氨酸能策略和神经调控方法（如加速rTMS、θ爆发刺激和痉挛性干预）中观察最可靠。相比之下，早期效应持续时长很少被研究，急性期后复发常见。过渡期，尤其是停药阶段，风险升高且在许多试验设计中未充分解决。自杀预防的进展将需要超越抑郁中心终点。试验应预设自杀相关结局，检验与情绪变化的独立性，并纳入处理起效、维持和过渡的设计。临床上，SI早期减少不应等同于持续风险缓解。当前证据表明SI可能遵循部分不同轨迹，以不同于抑郁症状的时间尺度反应，并值得在药物和神经调控试验中作为治疗靶点直接评估。
