解析血管周围巨噬细胞在阿尔茨海默病中的作用：免疫代谢与铁死亡相互作用的启示

《Current Neuropharmacology》：Unraveling the Role of Perivascular Macrophages in Alzheimer's Disease: Insights from the Crosstalk between Immunometabolism and Ferroptosis

　　

摘要

引言：越来越多的证据表明，作为脑部免疫细胞中的一种特殊亚群——血管周围巨噬细胞，在阿尔茨海默病的发病机制中可能起着重要作用。这些细胞位于脑部血管界面，能够感知氧化还原状态、调节免疫功能，同时还可能影响铁死亡这一与阿尔茨海默病密切相关的、依赖铁元素的程序性细胞死亡方式。然而，血管周围巨噬细胞在阿尔茨海默病病理过程中的作用是否与免疫代谢和铁死亡之间的相互作用有关，以及它们、免疫代谢和铁死亡之间具体的分子路径是什么，目前仍不清楚。

方法：我们首先通过GEO数据库获取了阿尔茨海默病患者和正常对照组的血管周围巨噬细胞的单细胞RNA测序数据，识别出差异表达基因，然后运用孟德尔随机化方法，并通过留一法验证其可靠性，从而确定其中与阿尔茨海默病有因果关系的关键基因。接着，我们在这些关键基因中筛选出与铁死亡相关的基因，研究它们与免疫细胞浸润及免疫代谢信号通路之间的关联，同时预测其调控转录因子，为后续治疗策略的制定提供依据。

结果：我们在阿尔茨海默病患者与正常对照组之间的血管周围巨噬细胞中发现了149个差异表达基因，这些基因主要分布在免疫相关通路和代谢相关通路中。孟德尔随机化分析显示，有8个基因（ACSL1、SPATA6、RAB31、NIBAN1、HDAC4、GRAMD1B、GCC2和DENND3）与阿尔茨海默病的风险呈负相关（IVW分析显示所有基因的P值均小于0.05，且留一法也验证了其可靠性），其中ACSL1已被确认为一种已知的铁死亡驱动因子。免疫细胞浸润分析显示，阿尔茨海默病患者体内的单核细胞和中性粒细胞的比例存在显著差异，而DENND3是唯一一个与单核细胞数量显著相关的基因。这些关键基因与免疫代谢通路也存在不同关联：GRAMD1B的表达与PI3K/AKT/mTOR信号通路呈正相关，而NIBAN1和SPATA6则在Notch信号活性较高的细胞中表达水平较高。ACSL1则与多种与铁死亡相关的通路存在显著关联，包括IL-6/JAK/STAT3通路、干扰素-γ通路、TGF-β通路、胆汁酸代谢通路以及胆固醇稳态通路，这提示可能存在介导免疫代谢与铁死亡相互作用的机制。转录因子分析显示，这些基因都受到CEBPD以及SP1/2/3/4家族的共同调控，说明这些基因的转录调控存在一致性。

结论：本研究确定了血管周围巨噬细胞中的8个关键基因，这些基因可能通过调控免疫代谢与铁死亡之间的相互作用来预防阿尔茨海默病。我们的发现为了解血管周围巨噬细胞在阿尔茨海默病病理生理中的作用提供了新见解，也为治疗这种严重的神经退行性疾病提供了潜在的目标。

关键词： 阿尔茨海默病，血管周围巨噬细胞，单细胞RNA测序，孟德尔随机化，免疫细胞浸润，铁死亡。