通过分子对接、ADMET分析及DFT研究，对作为抗癌药物候选物的新型噁二唑类ATP竞争性AKT1抑制剂进行计算机模拟研究

《Current Signal Transduction Therapy》：An In Silico Investigation of Novel Oxadiazoles as ATP-competitive AKT1 Inhibitors for Anticancer Applications through Molecular Docking, ADMET, and DFT Studies

　　

摘要

引言：AKT1，即蛋白激酶B（PKB），对细胞的存活、生长和代谢至关重要。许多疾病，包括癌症，都与它的功能异常有关。文献综述表明，噁二唑结构具有抗癌活性。本研究通过PubChem中的基于配体的虚拟筛选，旨在找出与AKT1相互作用的最有效的1,3,4-噁二唑类化合物，随后进行分子对接和ADMET分析。

方法：我们对通过以配体为中心的计算评估所筛选出的噁二唑环库进行了药物信息学分析，使用分子对接技术对1000种化合物进行了虚拟筛选并加以验证，从而找到了具有较高结合亲和力的AKT1 ATP竞争性抑制剂（PDB编号：3CQW）。这些候选化合物还接受了严格的ADMET分析，以评估其药代动力学和药效学特性，同时通过密度泛函理论分析来研究其稳定性和反应性的结构决定因素。

结果：最终，我们选择了12种具有最佳结合亲和力的化合物作为进行ADMET分析的优先候选物。我们发现了具有良好药代动力学和药效学特性的无毒化合物，而密度泛函理论分析则证实了这些化合物的结构完整性和反应性。其中表现最佳的化合物PCOS_133（CID-164189）的结合亲和力为-9.9千卡/摩尔，这一数值超过了参考药物Capivacertib的-8.9千卡/摩尔以及AKT1蛋白的共晶配体CQW的-7.9千卡/摩尔（PDB编号：3CQW），显示出其作为癌症治疗用AKT1 ATP竞争性抑制剂的巨大潜力。

讨论：所有12种候选化合物的结合亲和力均高于两种参考配体，进一步证明了它们的抑制潜力。在所有候选化合物中，参与ATP竞争性抑制的关键氨基酸残基——ALA-230、GLU-234、THR-291、ALA-177、MET-227、VAL-164和MET-281——均存在，这进一步强调了它们在靶向结合AKT1中的作用。所选出的高效分子相比3CQ具有更高的结合亲和力，其中表现最佳的AKT1 ATP竞争性抑制剂PCOS_133（CID：164189122）、PCOS3_309（CID：155926295）、PCOS_572（CID：156012047）、PCOS_609（CID：166197901）和PCOS_573（CID：156010927）不仅具有良好的ADMET特性和无毒性，还具有很高的作为AKT1 ATP竞争性抑制剂的潜力。

结论：本研究表明，1,3,4-噁二唑衍生物具有作为AKT1抑制剂的潜在治疗价值。这些候选化合物为后续的实验验证和优化提供了有力依据，有助于推动靶向抗癌疗法的发展。

关键词： AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1、噁二唑、分子对接、计算机模拟ADMET研究、密度泛函理论、ATP竞争性抑制