综述：苯胺衍生物对位选择性C–H键官能化的最新进展

《Green Synthesis and Catalysis》：Recent advances in para-selective C–H bond functionalization of aniline derivatives

　　

摘要：在苯胺衍生物的C–H键官能化中，位置选择性控制仍是合成有机化学中的一个重大挑战。由于这些化合物在药物、农用化学品和材料科学中的广泛应用，能够实现苯胺骨架对位选择性C–H键官能化的合成策略吸引了大量研究兴趣。本综述系统性地总结和剖析了适用于一级、二级和三级苯胺的对位选择性C–H键官能化方法的最新进展，涵盖了烷基化、芳基化、烯基化、硼化、酰化和烯丙基化等转化。本文提供的综合分析旨在为苯胺衍生物的高效对位C–H键官能化提供有价值的见解和实用指导。

论文主体部分总结如下：

**1. 引言**

苯胺衍生物是重要的有机中间体和通用化学原料，在药物、农用化学品、染料和功能材料等领域有广泛应用。传统的合成策略多依赖多步路线和预官能化底物，限制了实用性。直接C–H键官能化作为一种强有力的替代方法，可简化多样官能团的引入。尽管取得了进展，但实现精确的区域控制，特别是苯胺衍生物的对位选择性官能化，仍是一个重大挑战。与邻位和间位选择性C–H键官能化相比，对位选择性方法相对不成熟，但至关重要。氨基的亲核性和多个芳香位置的竞争性反应性是对位选择性转化的主要障碍。2024年，Mahdavi等人将对位选择性C–H官能化分为五类机理。本综述基于苯胺底物类型组织讨论，系统总结一级、二级和三级苯胺（不包括苯胺类）的对位选择性C–H官能化进展，包括烷基化、芳基化、烯基化、硼化和酰化，并涵盖2024-2025年间的新发现。

**2. 一级苯胺的对位选择性C–H键官能化**

**2.1. 烷基化**

过渡金属催化的串联C–H键活化已成为构建C–C和C–X键的强大策略。2022年，Li和Hao课题组报道了Rh(III)催化的串联C–H键烷基化反应，通过瞬态导向基团（TDG）策略，以醛和重氮萘酮为底物，一步合成6-芳基-6H-苯并[c]色烯衍生物，产率高达95%。苯胺兼具瞬态导向基团和亲核试剂的双重作用。2023年，An、Wang等人报道了可见光介导的Ru(II)催化对位烷基化反应，通过形成Ru(II)-苯胺配合物，在2小时内高效完成，与α-溴代酯、酰胺和酮反应，产率高达92%。对异丙基甲苯配体的位阻是控制区域选择性的核心因素。2024年，Suntharalingam和Pulis课题组报道了以H₂O·B(C₆F₅)₃为催化剂，烯烃为烷基化试剂的策略，该催化剂生成弱配位阴离子，反应底物范围广，兼容多种取代基。2025年，Li和An课题组报道了Ru催化的三组分反应，以[RuCl₂(p-cymene)]₂为催化剂，PPh₃为配体，通过氧化还原过程产生自由基，区别于传统σ-活化。这些策略为一级苯胺的对位烷基化提供了坚实基础。

**2.2. 胺化**

未保护苯胺的直接C–H胺化挑战巨大，因为氨基亲核性强，易被质子化或与金属催化剂配位而失活。2017年，Crousse课题组报道了在1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇（HFIP）中，无催化剂条件下，游离苯胺与偶氮二甲酸酯衍生物的对位选择性C–H键胺化，室温下高效进行，产率高达97%。HFIP的氢键能力和弱酸性对反应性和区域选择性至关重要。该产物可进一步衍生化，如合成对苯二胺、4-碘苯肼和偶氮化合物等。

**2.3. 酰化**

苯偶酰是杂环化合物的通用合成子。对氨基取代苯偶酰通常需多步合成。2016年，Zhao和Wang课题组公开了I₂/CuO共介导的氧化偶联反应，直接将一级苯胺与甲基芳基酮转化为对氨基不对称苯偶酰，产率33-73%。该方法无需外部导向基团，保留游离NH₂，通过原位Kornblum氧化和Friedel–Crafts酰化实现。

**2.4. 硼化**

有机硼化合物是多样合成官能化的通用平台。2022年，Chattopadhyay课题组报道了配体和底物控制的对位选择性C–H键硼化，在室温下高效进行。关键策略是使用第二代4,5-二氮杂芴配体（L1），带有大位阻NMe₂取代基，结合苯胺邻位取代基，产生空间屏蔽，阻断间位C–H位点，实现对位选择性>99%。2-取代苯胺与B₂pin₂反应，产率70-96%。原位生成的N-Bpin基团也是控制对位选择性的关键因素。

**3. 二级苯胺的对位选择性C–H键官能化**

**3.1. 烷基化**

2017年，Frost课题组开发了Ru催化的对位选择性C–H键烷基化，使用5-氯嘧啶辅助基团，通过N–H环金属化形成氧化还原活性钌环，实现自由基加成。通过改变碱（K₂CO₃与KOAc）可切换对位/间位选择性。2018年，Liang课题组将该方法扩展到二氟烷基化。2019年，Xu课题组使用β-二亚胺钪二烷基配合物和助催化剂[PhNMe₂H][B(C₆F₅)₄]，通过串联氢胺化/Hofmann–Martius重排实现烯烃的对位烷基化。2020年，Zhu和Zhang课题组报道了手性磷酸（CPA）催化的对位烷基化，与酮亚胺反应，产率高达95%，对映选择性高达93% ee。2022年，Cho课题组开发了光催化对位官能化，以fac-Ir(ppy)₃为光催化剂，与重氮丙二酸酯反应。2023年，Shen和Sun课题组报道了CPA催化的对位烷基化，通过原位生成的邻醌甲基化物中间体，实现手性三苯甲烷的高产率和高对映选择性。同年，Colomer课题组报道了无金属对位烷基化，使用烯烃和三氟甲基碘试剂，HFIP起关键作用。2024年，Suntharalingam和Pulis课题组再次使用H₂O·B(C₆F₅)₃催化对位烷基化，并应用于非甾体抗炎药（NSAIDs）的后期修饰。

**3.2. 炔基化**

2022年，Fernández-Ibá?ez课题组开发了Pd/S,O-配体催化体系，无需导向基团即可实现二级苯胺的对位C–H炔基化。该反应对电子富集和电子缺乏的苯胺均兼容，与金催化相比，Pd体系更耐受电子缺乏底物。

**3.3. 芳基化**

2022年，Koley和Goo?en课题组报道了通过碱辅助的“金属-互变异构”策略，实现苯胺与未活化芳基卤化物的对位C–H芳基化。使用三苯甲基作为屏蔽基团，阻断氮原子和邻位C–H位点，通过钯催化实现远程对位选择性。机理涉及氧化加成、碱辅助去质子化形成苯胺盐，以及通过[1,5]-H迁移的互变异构过程。

**4. 三级苯胺的对位选择性C–H键官能化**

**4.1. 烷基化**

2000年，J?rgensen课题组报道了N,N-二甲基苯胺与乙醛酸乙酯的催化对映选择性Friedel–Crafts反应，使用手性双噁唑啉铜配合物，获得高对位选择性和对映选择性。2015年，Zhu和Zhou课题组开发了Rh(II)和手性螺环磷酸（SPA）协同催化的对位烷基化，与α-芳基-α-重氮乙酸酯反应，合成手性α-二芳基乙酸酯，产率和ee值高。2024年，Suntharalingam和Pulis课题组再次使用H₂O·B(C₆F₅)₃催化三级苯胺与烯烃的对位烷基化，首次引入烯丙基硅烷和烯酰胺等新类型烯烃。

**4.2. 烯基化**

2019年，Fernández-Ibá?ez课题组报道了Pd/S,O-配体（L4）催化的三级苯胺对位C–H烯基化，在温和需氧条件下进行，底物范围广，无需过量苯胺。2022年，Si和Wei课题组报道了以AgNTf₂为唯一催化剂的三级苯胺与炔酰胺的对位烯基化，这是银（I）催化对位C–H烯基化的首例，产率52-95%。

**4.3. 炔基化**

2022年，Fernández-Ibá?ez课题组将Pd/S,O-配体催化体系扩展到三级苯胺，实现对位炔基化。该反应兼容多种N,N-二取代苯胺，可放大至3.0 mmol，产率76%。产物可进一步衍生化，如脱硅基生成末端炔烃，再经Sonogashira偶联和CuAAC点击反应，以及利用保留的间位溴进行Suzuki–Miyaura交叉偶联和Buchwald–Hartwig胺化。

**5. 总结与展望**

近年来，苯胺衍生物对位选择性C–H官能化取得了显著进展，可引入烷基、芳基、酰基、氨基、硼基、卤素、磺酰基和氟烷基等多种基团。然而，现有方法仍存在局限性：多数依赖贵金属催化剂，导致成本高和金属残留问题；底物范围和反应普适性受限；溶剂体系多局限于非环保溶剂；原子经济性定量评估较少。未来从绿色化学角度，应优先探索以下方向：（i）电化学和光催化对位官能化，避免化学计量氧化剂；（ii）水相催化体系，耐受未保护苯胺衍生物；（iii）连续流技术，改善传热传质和操作安全性。解决这些挑战将有助于苯胺类药物的后期修饰，并更可持续地扩展芳香骨架的多样化。