伊拉克患者斑秃与ACE基因多态性及血清ACE活性之间的关系研究

《Human Immunology》：Investigation of ACE gene polymorphism and serum ACE activity in relation to alopecia areata among Iraqi patients

　　

摘要

背景：斑秃是一种由免疫功能紊乱和遗传易感性共同作用引起的多因素疾病，全球患病率为0.5–2%。本研究旨在探讨伊拉克斑秃患者中血管紧张素转换酶基因插入/缺失多态性及血清ACE活性与炎症细胞因子（白介素[IL]-17）及营养指标之间的关联，以了解疾病进展机制。方法：该病例对照研究纳入50名斑秃患者（男女均有）和35名健康对照组。通过实时聚合酶链反应结合高分辨率熔解分析技术检测ACE基因多态性（rs1799752）；采用酶联免疫吸附试验测定血清IL-17水平，再通过自动化分析仪检测生化指标。结果：患者组与对照组之间ACE基因多态性的基因型分布无显著差异（p > 0.05），但患者组中DD基因型比例略高。患者组的血清ACE水平显著高于对照组（p < 0.0001），且该指标具有较高的诊断价值。ACE与IL-17呈正相关（P < 0.0001），而与维生素D3和锌呈负相关（P < 0.0001）。女性患者的ACE水平显著高于男性（P < 0.01）。结论：ACE在斑秃的发病机制中起着免疫代谢核心作用，它将炎症反应与营养缺乏联系在一起，因此有望作为生物标志物及治疗靶点。

引言

斑秃是一种慢性免疫介导性疾病，其发病机制与毛囊免疫特权的破坏以及炎症通路的异常调控有关，从而导致非瘢痕性毛发脱落[1]、[2]。免疫学和遗传学的最新研究表明，斑秃属于典型的自身免疫功能紊乱疾病，而非单纯的皮肤科疾病[3]、[4]。

斑秃的一个关键特征是毛囊免疫特权的丧失，而这种特权通常能保护毛囊结构免受免疫系统的监视[5]。一旦免疫特权被打破，受影响个体的毛囊中就会出现主要组织相容性复合体分子的表达上升，同时会有包括CD4⁺和CD8⁺在内的自身反应性T淋巴细胞侵入[4]。免疫激活还会伴随多种细胞因子通路的紊乱，比如Th1、Th2和Th17相关通路[6]、[7]。在这些通路中，白介素-17等细胞因子已被反复证实与炎症反应的发病机制密切相关[9]、[10]，它能够引发慢性炎症并导致组织重塑[11]。

除了免疫功能紊乱之外，越来越多的证据表明遗传因素在决定斑秃的易感性和免疫反应方面起着关键作用[12]。新的遗传学分析发现了多个与斑秃相关的免疫遗传位点，这些位点主要与炎症相关基因及免疫信号传导基因有关[13]、[14]。不过，那些不在传统免疫通路中的基因所产生的影响目前仍不明确。

ACE属于肾素-血管紧张素系统，该系统在心血管功能调节中已发挥作用约150年。近十年的研究显示，包括ACE在内的多种RAS组分通过影响T细胞活化、细胞因子生成以及炎症信号通路，在免疫调节过程中发挥着重要作用[15]、[16]。ACE介导的致病机制可能与基因多态性有关，尤其是ACE I/D多态性的存在与否，它会影响酶的活性以及炎症反应，进而影响自身免疫性疾病的易感性[17]。

尽管ACE的免疫学作用越来越受到重视，但它作为斑秃，尤其是中东地区患者发病机制中的免疫遗传因素的作用仍不甚清楚[17]、[18]。此外，ACE介导的免疫激活与维生素D3和锌缺乏等饮食失衡之间的关系也尚未得到充分研究[19]。

因此，本研究的主要目的是探讨伊拉克斑秃患者中ACE基因多态性与炎症细胞因子水平及部分营养指标之间的关联。通过整合遗传学、免疫学和生化学数据，本研究试图揭示疾病进展易感性的免疫遗传学基础。

章节要点

研究设计与参与者

这项病例对照研究共纳入50名临床诊断的斑秃患者（包括男性和女性），以及35名无明显自发性或家族性脱发史及自身免疫性疾病史的健康对照组。患者来自各类皮肤科诊所，而对照组则没有上述相关疾病史。为排除吸烟这一潜在混杂因素的影响——因为吸烟和高血压可能会影响ACE活性及炎症标志物水平——研究还考察了各组的吸烟率情况，但未发现显著差异。

研究人群的特征

本研究共纳入85名参与者，其中包括50名斑秃患者和35名在年龄和性别上与患者匹配的健康对照组。如表1所示，两组在性别和年龄分布上没有显著差异。

正态性检验

夏皮罗-威尔克检验和科尔莫戈洛夫-斯米尔诺夫检验结果显示，至少有一组的关键指标，包括ACE、IL-17和维生素D3，其分布并不符合正态分布（P < 0.05）。因此，所有涉及这些指标的比较分析和相关性分析均采用了非参数检验方法。

讨论

本研究揭示了斑秃发病机制中一个此前未被充分重视的免疫代谢轴，其核心就是ACE。与健康对照组相比，斑秃患者的血清ACE活性显著升高（P < 0.0001），这表明ACE在该疾病的炎症机制中起着关键作用。血清ACE的诊断性能与IL-17等已有的细胞因子生物标志物相当，这说明它是一种高效且易于检测的临床工具。

治疗意义与未来研究方向

我们的研究结果为潜在的治疗策略提供了依据。首先，血清ACE活性可作为患者分层的替代生物标志物，有助于识别那些存在严重炎症反应或代谢紊乱的患者，这类患者可能从更积极的治疗方案中获益。其次，鉴于ACE的关键作用，目前已广泛使用且安全性良好的心血管药物——ACE抑制剂或血管紧张素II受体拮抗剂，或许也可以用于治疗斑秃。

结论

本研究确定ACE I/D多态性（rs1799752）是斑秃的重要免疫遗传调控因子。D等位基因与更为严重的免疫代谢表型密切相关，这种表型的特征包括ACE活性升高、Th17细胞因子紊乱以及多种微量营养素缺乏。由于ACE的诊断性能（AUC = 0.999）与现有细胞因子生物标志物相当，因此它不仅是一种有效的诊断生物标志物，也具有很大的治疗应用潜力。

CRediT作者贡献说明

Dalya Jamal Dhahir： 文章撰写——审阅与编辑、文章撰写——初稿编写、软件使用、资源获取、研究方法设计、实验实施、数据分析、概念构建。Mohammed A. Mohammed： 文章撰写——审阅与编辑、数据可视化、结果验证、研究指导、资源协调。Mohammad M.F. Al-Halbosiy： 文章撰写——审阅与编辑、结果验证、研究指导、资源协调、项目管理工作。

利益冲突声明

作者声明不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益冲突或个人关系。

致谢

我们感谢那些为本文提供宝贵见解和专业知识的同行们，即便他们可能并不认同本文中的所有观点。

伦理审批声明

伦理委员会名称：伊拉克卫生部安巴尔省卫生局。伦理审批编号：2025081。审批日期：2025年9月11日。

资金支持

本研究未获得任何来自公共部门、商业机构或非营利组织的资金支持。

Dalya Jamal Dhahir|Mohammed A. Mohammed|Mohammad M.F. Al-Halbosiy

伊拉克安巴尔省费卢杰大学应用科学学院生物技术系