《Immunology Letters》：The Impact of Langerhans Cells on Th17/Treg Balance in Psoriasis Lesions
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•朗格汉斯细胞通过调节Th17与Treg的平衡，控制与银屑病相关的分子（如S100A7、S100A8、MMP2）以及角质形成细胞的凋亡。•减少朗格汉斯细胞数量可改变T细胞及细胞因子的比例，从而缓解由IMQ引发的银屑病样皮损。•在银屑病模型中，Treg缺乏会加剧皮肤炎症。•针对朗格
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朗格汉斯细胞通过调节Th17与Treg的平衡，控制与银屑病相关的分子（如S100A7、S100A8、MMP2）以及角质形成细胞的凋亡。
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减少朗格汉斯细胞数量可改变T细胞及细胞因子的比例，从而缓解由IMQ引发的银屑病样皮损。
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在银屑病模型中，Treg缺乏会加剧皮肤炎症。
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针对朗格汉斯细胞开展干预可恢复皮肤免疫稳态，有望成为治疗银屑病的有效方法。
引言
树突状细胞是一类功能强大的抗原呈递细胞，它们作为连接先天免疫与适应性免疫的桥梁[1,2]。朗格汉斯细胞则是表皮内的特有抗原呈递细胞，其特点是表达C型凝集素受体朗格林。这种分子负责形成比尔贝克颗粒，而该颗粒正是表皮朗格汉斯细胞的标志性超微结构特征[3,4]。作为抵御免疫挑战的第一道防线，朗格汉斯细胞持续从外部和内部环境中摄取抗原，随后迁移到相应的区域淋巴结[5]。该特殊环境中的各种条件会促使朗格汉斯细胞成熟，进而向初始T淋巴细胞呈现被包裹的抗原。成熟的朗格汉斯细胞还能分泌细胞因子并产生共刺激信号，从而影响T细胞的免疫反应[6,7]。传统观点认为朗格汉斯细胞仅作为专门的抗原呈递细胞，在启动适应性免疫过程中起关键作用。然而最新研究显示，朗格汉斯细胞具有显著的功能可塑性，能够根据局部微环境信号调控免疫激活与耐受机制。在缺乏炎症刺激的情况下，朗格汉斯细胞通过维持Treg与Th17细胞群体的平衡来保持免疫系统的稳定[[8], [9], [10]]。但在炎症发展过程中，这些细胞会发生表型转换，转变为强烈的促炎因子生成细胞[11,12]。这种双重角色使得朗格汉斯细胞成为决定皮肤免疫是趋向炎症还是耐受的关键细胞。凭借其免疫调节功能，这些细胞在感染、过敏、自身免疫疾病及肿瘤的发病机制中起着重要作用。
银屑病是一种由免疫机制驱动的慢性复发性炎症性皮肤病，全球约有2%到3%的成年患者受到影响[13,14]。该病的典型表现为对称性、红斑性、鳞屑状的丘疹和斑块。这些症状不仅严重影响患者的身体、社交和心理状态，还会给社会带来沉重的经济负担[15,16]。银屑病是一种复杂的多基因免疫介导性疾病，其发病可能与多种环境因素有关，包括感染、药物、物理创伤以及情绪压力[17]。树突状细胞在银屑病的免疫发病机制中起着关键作用，它们通过促进T细胞活化来推动疾病进程，而这一过程主要受IL-23/IL-17A轴的调控[[18], [19], [20], [21]]。在银屑病病变部位，已被证实活化的树突状细胞（包括朗格汉斯细胞）会分泌白细胞介素-23，这是一种在T辅助17细胞的分化、扩增和稳定过程中起关键作用的细胞因子[[22], [23], [24]]。像银屑病这类炎症性疾病的进展，不仅与促炎通路的过度激活有关，还与抑制性机制的失效密切相关。
Th17细胞与Treg细胞之间的动态平衡是免疫系统均衡状态的重要体现。Th17细胞具有促炎作用，而Treg细胞则对维持免疫耐受、限制过度组织损伤至关重要。Treg细胞通过抑制效应T细胞的反应并分泌抗炎细胞因子，尤其是IL-10和TGF-β，来实现这一功能[[25], [26], [27]]。在银屑病中，这种平衡被打破，导致Th17细胞占据主导地位，而调节性T细胞要么数量不足，要么功能受损[28]。Treg细胞所发挥的抑制作用一旦失效，由IL-23/Th17轴驱动的炎症反应就会失控加剧，进一步加重皮肤病变和组织损伤[29]。在银屑病背景下，朗格汉斯细胞并非旁观者，而是积极参与疾病的细胞，其功能状态会显著影响Th17细胞与调节性T细胞之间的平衡。当朗格汉斯细胞检测到来自受损角质形成细胞的危险信号，如LL-37这类抗菌肽时，它们会被激活并可能表现出促炎表型[30]。其中一个关键机制是角质形成细胞内的STAT3被激活，进而通过p38α信号通路促使朗格汉斯细胞分泌IL-17[31]。朗格汉斯细胞产生的IL-23对于激活局部的γδ T细胞及其他淋巴细胞十分重要，而这些细胞又会进一步分泌IL-17，从而直接推动炎症级联反应的持续[32]。与此同时，被激活的促炎微环境会抑制朗格汉斯细胞的耐受生成功能，可能削弱其支持或产生调节性T细胞的能力。在Pd-1条件性基因敲除小鼠中，Treg细胞的机能也会受到影响，这可从皮肤和淋巴结中CD86表达水平升高的现象中看出来，这一现象表明Treg细胞抵抗免疫激活的能力有所下降[12]。此外，朗格汉斯细胞驱动的Th17细胞分化还会分泌IL-6和TNF-α等细胞因子，这些因子会抑制Treg细胞的分化和功能[9,33]。还有研究指出，促炎微环境中的活性氧会抑制Treg细胞中FoxP3基因的表达，同时促进Th17细胞的分化，进而加剧免疫失衡[34]。这两种效应共同表明，功能异常的朗格汉斯细胞可能会促成银屑病中的免疫失调。因此，有必要研究朗格汉斯细胞是如何调节Th17细胞与Treg细胞的比例平衡的，从而弄清银屑病皮肤炎症起始和持续发展的机制。通过在咪喹莫特诱导的小鼠模型中抑制朗格汉斯细胞和Treg细胞，我们旨在探究Th17细胞与Treg细胞比例失衡是如何推动银屑病病理进程的。这项研究将为了解皮肤炎症的起源和持续性提供新的视角，也有望确定朗格汉斯细胞在疾病免疫调节中的核心地位。最终，这项工作或许能为开发治疗银屑病的创新疗法奠定科学基础，从而提升患者的生活质量，减轻疾病的整体负担。
章节摘要
实验动物
本研究共使用了24只6至8周龄、体重为18-22克的雌性C57BL/6N小鼠，这些小鼠购自上海杰西杰实验动物有限公司；另外还有18只同年龄、体重相同的雌性朗格林-DTA小鼠，来自北京博赛泰克公司。这些朗格林-DTA小鼠是通过BAC转基因技术培育而成的，其体内人类朗格林基因的调控序列被用于在表皮朗格汉斯细胞中持续表达白喉毒素A链。所有实验组的小鼠都先在标准环境下适应了一段时间：
在IMQ诱导的银屑病样皮炎中，病变皮肤中的朗格汉斯细胞呈现活化且促炎的表型
为了建立银屑病小鼠模型，研究人员在C57BL/6J小鼠的背部皮肤上涂抹了咪喹莫特，然后在处理后第10天对它们的表型和病理变化进行了检测。对照组小鼠没有出现鳞屑或红斑等明显异常表现，而接受咪喹莫特处理的小鼠则在患病部位出现了典型的银屑病样鳞屑和红斑变化，这说明表型诱导已经成功实现（见图1A）。通过对皮肤进行H&E染色
讨论
本研究探讨了朗格汉斯细胞在IMQ诱导的银屑病样皮损中的作用，重点分析了它们对Th17细胞与Treg细胞平衡的调节机制。研究发现，咪喹莫特处理会激活并使朗格汉斯细胞成熟，从而导致Th17细胞的比例显著上升，而Treg细胞的数量则相应减少。在朗格林-DTR小鼠中，减少朗格汉斯细胞的数量可以减轻银屑病皮损的严重程度，并部分恢复Th17细胞与Treg细胞之间的平衡。此外，有针对性地删除Treg细胞则会进一步加剧炎症反应
结论
综上所述，朗格汉斯细胞是银屑病免疫失调过程中的核心调控细胞。它们通过影响Th17细胞与Treg细胞的表型分化及功能平衡，直接推动了异常的皮肤炎症微环境的形成以及疾病的进展。
伦理声明
本实验严格遵循了动物实验相关的伦理要求。研究方案已获得中国人民解放军联勤保障部队第920医院伦理委员会的批准，批准编号为2023-103（科学类）-01。
作者贡献说明
所有作者都参与了银屑病小鼠模型的构建以及治疗药物的施用工作。胡平平和王子佳负责测量耳部厚度、采集组织样本，并进行H&E染色、TUNEL检测和流式细胞术分析。胡平平负责qRT-PCR实验，王子佳则负责ELISA检测。胡平平、王子佳和王金文共同对原始数据进行了整理和分析，并撰写了初稿。王金文、谭坤
资金支持
本研究得到了以下资助机构的支持：2023年昆明医科大学联合专项基金（编号016913）。我们衷心感谢这些资助机构提供的资金支持，同时也感谢研究团队所有成员在实验和数据分析工作中所做的贡献。
数据可用性
本文所呈现的研究结果均有 manuscript中的数据作为支撑。由于本研究并未生成或分析新的数据集，因此无需进行数据共享。
CRediT作者贡献说明
胡平平：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，可视化，验证，监督，研究，正式分析，数据整理。王子佳：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，可视化，验证，监督，研究，正式分析，数据整理。王金文：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，验证，研究，正式分析，数据整理。谭坤：写作——审阅与编辑，验证，研究，
胡平平|王子佳|王金文|谭坤|罗启标|郭秋军|孔伟然|陈婷|唐贤娇|何娟|夏伟|乔莉
