联合GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂治疗与GLP-1受体激动剂单药治疗对非糖尿病肥胖患者心律失常结局的影响：一项真实世界时间依赖性分析

《International Journal of Cardiology Cardiovascular Risk and Prevention》：Combination GLP-1 Receptor Agonist and SGLT2 Inhibitor Therapy versus GLP-1 Receptor Agonist Monotherapy on Arrhythmia Outcomes in Non-Diabetic Obese Patients: A Real-World Time-Dependent Analysis

　　

背景：胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）具有确立的心脏代谢获益，并越来越多地联合使用，包括在无糖尿病患者中。尽管这两类药物在代谢和心血管结局方面已被广泛研究，但它们对心律失常的影响，尤其是在非糖尿病肥胖患者中，仍不明确。目的：比较接受联合GLP-1RA和SGLT2i治疗与单用GLP-1RA的非糖尿病肥胖患者的心律失常结局，特别关注心房和心室心律失常风险的时间依赖性变化。方法：研究人员开展了一项回顾性真实世界队列研究，纳入了接受联合GLP-1RA和SGLT2i治疗或单用GLP-1RA的非糖尿病肥胖成人。通过倾向评分匹配平衡队列。主要结局为复合心律失常。次要结局包括心房颤动/扑动、室性心动过速和心室颤动。在60个月时评估结局，并额外进行从6个月到96个月的纵向分析，以更好地界定获益时机和心律失常风险的演变。结果：在60个月时，联合治疗与单用GLP-1RA相比，复合心律失常的优势比（OR）为0.825（0.731-0.932），降低17.5%。该获益在24个月时出现并持续至96个月。主要结局的降低主要由较低的心房心律失常负担驱动，联合组在60个月时心房颤动/扑动的发生率降低17.9%，OR为0.821（0.722-0.934）；该获益在18个月时变得明显并持续至96个月。相反，在早期随访区间（包括6、12、18和24个月）中，联合组的室性心动过速更常见，但这种差异未持续，并在约60个月时两组相似，OR为1.186（0.943-1.491），并持续至96个月。在整个随访期间，心室颤动在两组间保持相似。结论：在非糖尿病肥胖患者中，联合GLP-1RA和SGLT2i治疗与单用GLP-1RA相比，与较低的长期复合心律失常优势比相关，这主要由心房颤动/扑动的减少驱动。联合治疗中室性心动过速风险的增加随时间减弱，而心室颤动保持不变。这些发现提示，联合治疗在非糖尿病肥胖中可能具有有利的长期电生理特征，并强调了在评估心脏代谢疗法的心律失常结局时进行时间依赖性分析的重要性。

**论文解读文章**

**研究背景与问题**
肥胖是全球重大健康问题，与心血管疾病密切相关，包括心房颤动（AF）等心律失常。肥胖导致心律失常的风险源于结构和电重构、炎症及自主神经失衡。随着肥胖率持续上升，了解现代疗法如何影响心律失常风险变得日益重要。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）最初用于2型糖尿病，但已显示出超越血糖控制的心血管获益。GLP-1RA可减少主要不良心血管事件，而SGLT2i持续降低心力衰竭住院率并改善肾脏结局。近期，GLP-1RA在非糖尿病肥胖个体中显示出显著的体重减轻和心血管获益，SGLT2i在心力衰竭和慢性肾脏病中无论糖尿病状态均显示出获益。然而，这些药物对心律失常的影响尚不明确。GLP-1RA通常表现出中性至适度有利的心律失常特征，荟萃分析显示不增加心房或心室心律失常风险，部分研究报告可减少新发AF，尤其是司美格鲁肽。相比之下，SGLT2i更一致地与心房心律失常（包括AF和心房扑动）减少相关，而对室性心律失常如室性心动过速（VT）和心室颤动（VF）的影响基本呈中性。联合GLP-1RA和SGLT2i治疗因其互补的代谢和心血管效应而日益增多，先前研究提示在体重减轻和心脏代谢风险降低方面具有附加获益。然而，关于联合治疗心律失常结局的数据很少。此外，治疗后心律失常获益的时机尚不明确。本研究的目的是比较非糖尿病肥胖患者中接受联合GLP-1RA和SGLT2i治疗与单用GLP-1RA的心律失常结局。研究人员假设联合治疗因两类药物的互补心脏代谢效应而与较低的总心律失常风险相关，并试图通过评估从6个月到96个月多个随访区间的心律失常风险来表征其时间演化。该研究发表在《International Journal of Cardiology Cardiovascular Risk and Prevention》上。

**关键技术方法**
数据来源于TriNetX Analytics Network，这是一个基于美国的大型多中心联邦健康研究网络，聚合了超过1.39亿患者的去识别化电子健康记录数据，涵盖110家医疗机构。研究人员采用倾向评分匹配的回顾性队列研究，使用新用药者设计，比较首次同时使用GLP-1RA和SGLT2i（联合组）与仅使用GLP-1RA（单药组）的心律失常结局。纳入标准为18-90岁、肥胖（体重指数≥30 kg/m²或ICD-10诊断）且无糖尿病的患者。联合组共27,675例，单药组542,465例，经1:1倾向评分匹配后每组26,106例。匹配变量包括年龄、性别、种族、基线诊断、手术和基线用药，使用最近邻匹配无放回，标准化均差（SMD）<0.10视为平衡良好。主要结局为复合心律失常（新发AF/心房扑动、VT或VF），次要结局为各组分。结局在6个预设随访窗口（6个月、12个月、18个月、2年、5年、8年）评估，5年为主要分析窗口。采用风险比分析，计算优势比（OR）和95%置信区间（CI），p<0.05为显著性。

**研究结果**

**主要分析（5年随访）**
**基线队列特征**：匹配前，联合组平均年龄较大（58.3±12.7岁 vs 46.9±14.4岁，SMD=0.835），男性比例更高（46.3% vs 24.6%，SMD=0.465），心血管合并症负担显著更高，包括心力衰竭（23.4% vs 2.1%，SMD=0.673）、慢性缺血性心脏病（15.4% vs 5.0%，SMD=0.350）、慢性肾脏病（9.8% vs 2.6%，SMD=0.300）和继发性肺动脉高压（6.3% vs 0.9%，SMD=0.297），这与SGLT2i优先用于高风险患者及心力衰竭、预防慢性肾脏病进展等适应症一致。倾向评分匹配后，各协变量平衡性显著改善，大多数SMD<0.10。

**复合心律失常**：在5年时，复合心律失常（AF/心房扑动、VT或VF）在联合组22,961例合格患者中发生481例（2.1%），单药组23,305例中发生589例（2.5%），联合组优势比（OR）为0.825（95% CI 0.731-0.932，p=0.002），降低17.5%。

**心房颤动/扑动**：在5年时，AF/心房扑动在联合组23,437例合格患者中发生430例（1.8%），单药组23,629例中发生526例（2.2%），OR为0.821（95% CI 0.722-0.934，p=0.003），降低17.9%。

**室性心动过速**：在5年时，VT在联合组25,133例合格患者中发生160例（0.6%），单药组25,499例中发生137例（0.5%），OR为1.186（95% CI 0.943-1.491，p=0.143），无统计学显著差异。

**心室颤动**：在5年时，VF在联合组25,937例合格患者中发生26例（0.1%），单药组26,013例中发生20例（0.1%），OR为1.304（95% CI 0.728-2.337，p=0.371），无统计学显著差异。

**跨随访期总结（6、12、24、60、96个月）**
在8年随访的次要分析中，复合心律失常从24个月开始降低并具有统计学意义，联合组与单药组相比OR为0.857（0.751-0.979）。这种较低的发生率在60个月和96个月持续存在，OR分别为0.825（0.731-0.932）和0.811（0.719-0.914）。对于AF/心房扑动，联合治疗从18个月开始出现较低发生率并持续至96个月，各时间点OR分别为：6个月0.986（0.800-1.214），12个月0.916（0.778-1.077），18个月0.851（0.734-0.986），24个月0.835（0.726-0.961），60个月0.821（0.722-0.934），96个月0.801（0.706-0.910）。对于VT，联合组在6个月至24个月期间发生率较高，OR分别为：6个月1.625（1.119-2.359），12个月1.472（1.102-1.965），18个月1.429（1.092-1.871），24个月1.336（1.043-1.712）；但在60个月和96个月时两组无差异，OR分别为1.186（0.943-1.491）和1.176（0.937-1.477）。VF在整个研究期间两组间均无显著差异。

**讨论与结论**
这项大型真实世界研究显示，在非糖尿病肥胖患者中，联合GLP-1RA和SGLT2i治疗在60个月时与单用GLP-1RA相比，复合心律失常优势比降低17.5%，该获益在24个月时显现并持续至96个月。复合心律失常终点的降低主要由AF/心房扑动减少驱动，在60个月时联合组降低17.9%。这些发现与先前SGLT2i抗心律失常效应研究一致，SGLT2i与AF/心房扑动减少相关，而GLP-1RA总体呈中性至适度有利。联合治疗中观察到的AF减少可能主要由SGLT2抑制驱动，并伴有GLP-1RA的潜在互补效应。有趣的是，VT在早期随访（6、12、18、24个月）中联合组较高，但该差异未持续，在长期随访中两组相似。这可能反映随时间推移，两类药物的有益效应（如体重减轻、血流动力学改善、心肌应力减轻）变得更加突出，或存在残余混杂、选择偏倚、生理适应（如渗透性利尿、电解质变化）或未测量的致心律失常底物。然而，这种早期VT增加未伴随VF或其他恶性室性心律失常增加，且风险逐渐收敛，提示可能为短暂的患者选择因素或短期生理适应，而非联合治疗的持续致心律失常效应。VF在整个随访期间两组相似，进一步支持联合治疗的整体电生理安全性。该研究聚焦于非糖尿病肥胖人群，填补了数据空白，提供了关于这些疗法直接电生理效应的更清晰见解。结论：在非糖尿病肥胖患者中，联合GLP-1RA和SGLT2i治疗与较低的复合心律失常风险相关，主要由心房心律失常减少驱动，且无持续性室性心律失常增加。尽管观察到早期VT短暂增加，但该差异随时间消失。这些发现可能提示联合治疗具有有利的长期电生理特征，并强调了时间依赖性分析的重要性。前瞻性研究需确认这些结果。