海南，中国，15年多中心回顾性研究：类鼻疽伯克霍尔德菌所致中枢神经系统感染

《International Journal of Infectious Diseases》：Central Nervous System Infection Due to Burkholderia pseudomallei: A Multicenter, 15-Year Retrospective Study From Hainan, China

　　

摘要目的
类鼻疽是一种流行于东南亚和澳大利亚北部的感染性疾病。尽管中枢神经系统（CNS）类鼻疽较为罕见，但其病死率较高。本研究旨在明确其临床特征，并为促进该病的诊断与管理提供依据。

方法
研究人员对2010年至2025年间中国海南6家医院的中枢神经系统（CNS）类鼻疽病例进行了多中心回顾性分析。收集并分析人口学资料和临床数据，开展抗菌药物敏感性试验（AST），并在存活者与死亡者之间进行比较统计分析。

结果
中枢神经系统（CNS）类鼻疽病例的病死率达到31.0%（13/42）。颅内受累最为常见，占76.2%（32/42）。糖尿病（59.5%，25/42）是最主要的危险因素。常见临床表现包括发热（76.2%，32/42）、头痛（52.4%，22/42）、定位性神经系统体征（47.6%，20/42）和意识改变（42.9%，18/42）。59.5%（25/42）的入组病例证实存在菌血症。所有受检分离株对多数常用抗菌药物均表现为敏感。外科干预以及头孢他啶（CAZ）或甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（SXT）治疗与较低病死率相关，而意识改变和糖尿病与较差的总体生存（overall survival）相关。

结论
海南地区中枢神经系统（CNS）类鼻疽主要发生于糖尿病男性患者，且常以缺乏特异性的神经系统症状起病，易模拟卒中，导致诊断延迟和较高病死率。提高临床警惕性、对多部位标本进行培养，以及及时实施抗菌药物联合外科治疗，对改善预后至关重要。

该文发表于《International Journal of Infectious Diseases》，围绕海南地区类鼻疽伯克霍尔德菌（Burkholderia pseudomallei）所致中枢神经系统（CNS）感染展开了系统性临床研究。类鼻疽是东南亚和澳大利亚北部的地方性传染病，在中国主要流行于海南。既往研究表明，该病可累及肺、皮肤软组织、脾脏及泌尿生殖系统等多个器官，而中枢神经系统受累相对少见，通常不超过5%，但一旦发生，常伴随较高病死率。与此同时，中枢神经系统类鼻疽的临床表现与影像学征象常缺乏特异性，早期可表现为发热、头痛、局灶性神经功能缺损或意识障碍，甚至酷似脑卒中或恶性肿瘤，因此容易误诊、漏诊并延误治疗。正是在这一背景下，研究人员开展本研究，以期总结海南地区中枢神经系统类鼻疽的流行病学特征、临床表现、实验室与影像学特点、治疗方式及预后相关因素，为临床诊疗提供依据。

研究人员基于2010年至2025年海南6家医院的病例资料，对类鼻疽相关中枢神经系统感染进行了多中心、回顾性观察。研究共从局部抗菌药物耐药监测网络中回顾性收集655例分离出类鼻疽伯克霍尔德菌的病例，依照修订后的病例定义筛选出44例中枢神经系统类鼻疽，最终纳入资料完整的42例。研究将病例分为颅内型、脑膜或脑室型及脊柱型，并进一步划分为确诊与可能病例。结果显示，本队列病死率为31.0%，提示该病虽少见但临床严重性高。病例以男性和非老年成年人为主，糖尿病为最常见基础疾病和危险因素，颅内受累是最主要的中枢神经系统感染形式。研究还发现，意识改变、糖尿病以及菌血症与较差结局相关，而外科干预、头孢他啶（CAZ）治疗和甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（SXT）治疗与更好生存结局相关。上述结果强调，在地方性流行地区，对于不明原因神经系统症状患者应提高对中枢神经系统类鼻疽的警觉，并尽早实施多部位病原学检测与综合治疗。

本研究主要采用以下关键技术方法：基于海南6家医院2010—2025年病例队列开展多中心回顾性研究；依据修订自美国疾病控制与预防中心/国家医疗安全网络（CDC/NHSN）的标准进行病例定义与分型；提取人口学、临床表现、基础疾病、标本来源、影像学、治疗和结局数据并双人复核；采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）鉴定菌株，应用肉汤微量稀释法进行抗菌药物敏感性试验（AST）；采用Fisher确切检验、Wilcoxon秩和检验及Kaplan-Meier生存分析评估预后相关因素。

3.1. Demographic and Clinical Characteristics
在病例构成方面，42例患者中，23例（54.8%）为确诊中枢神经系统类鼻疽，19例（45.2%）为可能病例。男性占88.1%，显示明显性别偏倚；年龄分布以18—65岁非老年成年人为主，占85.7%。按感染类型划分，颅内型类鼻疽占76.2%，脑膜或脑室型占23.8%，队列中未发现脊柱型病例。临床表现方面，发热最常见，其次为头痛、定位性神经系统体征、意识改变和头晕。研究据此指出，中枢神经系统类鼻疽缺乏特异性症状谱，临床识别难度较高。

3.2. Patient Baseline Characteristics and Potential Triggers
在基础疾病与诱因方面，多数患者至少合并1种基础疾病。糖尿病最常见，占59.5%；贫血次之，占21.4%；另有慢性肾病、结核、恶性肿瘤和HIV感染。部分病例存在潜在诱发因素或感染线索，如头部外伤或头皮脓肿、长期嚼食槟榔、鼓膜修补术、拔牙、电击伤后反复癫痫发作，以及先前其他解剖部位已确诊类鼻疽后进展为中枢神经系统受累。该部分结果表明，宿主基础状态受损及局部暴露、外伤等因素可能与中枢神经系统播散或接种相关。

3.3. Laboratory and Imaging examination
在病原学与影像学方面，中枢神经系统类鼻疽的诊断主要依赖临床标本中类鼻疽伯克霍尔德菌的分离鉴定。42例中，病原菌可从血液、脑脊液（CSF）、脑内积聚物、硬膜外或脑外积聚物、尿液和痰液等多种标本中分离得到，其中血培养阳性最常见，占59.5%。12例患者有两个及以上部位培养阳性，提示中枢神经系统受累常与播散性感染或血行播散有关。影像学方面，50.0%的患者存在中枢神经系统感染的放射学证据。文中展示的磁共振成像（MRI）病例显示，T2/FLAIR高信号、弥散加权成像（DWI）受限及增强后环形强化或软脑膜强化等表现可支持脑脓肿、脑膜脑炎或室管膜受累诊断。这部分结果说明，病原学证据仍是核心，但多部位培养和MRI有助于提高识别率。

3.4. Antimicrobial Susceptibility
在抗菌药物敏感性方面，研究对39例患者分离株进行了抗菌药物敏感性试验（AST）。按美国临床与实验室标准协会（CLSI）M45-A3标准判定，所有分离株对头孢他啶（CAZ）、亚胺培南（IPM）和阿莫西林-克拉维酸（AMC）均为100%敏感；对甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（SXT）的敏感率为97.4%。此外，研究还报告了多种药物的最低抑菌浓度（MIC）、MIC₅₀和MIC₉₀。这一结果表明，海南地区本队列类鼻疽伯克霍尔德菌对常用关键治疗药物总体保持较高敏感性，为经验性与靶向治疗提供了实验室依据。

3.5. Treatment and Patient Prognosis and Outcomes
在治疗与预后方面，碳青霉烯类方案使用最为常见，占76.2%。比较存活组与死亡组后发现，外科引流或清创、含头孢他啶（CAZ）方案以及含甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（SXT）方案与更好的生存结局相关。42例中共13例死亡。统计分析显示，意识改变、类鼻疽伯克霍尔德菌菌血症和糖尿病是与不良结局相关的重要临床因素。进一步Kaplan-Meier生存曲线分析证实，意识改变和糖尿病显著影响总体生存，而外科干预、CAZ治疗及SXT治疗可显著改善预后。尽管菌血症在分类分析中与较高病死率相关，但并未必然反映总体生存存在显著差异。该部分结果提示，病情严重程度、宿主代谢基础疾病及是否获得及时有效的药物和手术治疗，共同决定患者转归。

讨论部分指出，类鼻疽伯克霍尔德菌广泛分布于土壤和地表水中，海南作为中国类鼻疽高流行地区，为中枢神经系统类鼻疽提供了流行病学背景。研究结果与既往报道一致，即糖尿病是最重要危险因素，男性占绝对多数，可能与职业和环境暴露机会较多有关。中枢神经系统类鼻疽症状缺乏特异性，尤其可表现为偏瘫、失语、共济失调等，因而易与脑梗死混淆；本研究中有14例入院时初步诊断为脑梗死，进一步凸显误诊问题。研究还强调，中枢神经系统类鼻疽常并非局限性感染，常可从非中枢神经系统标本中分离出病原菌，因此在疑似病例中应尽量进行多部位送检。对于已在其他部位确诊类鼻疽的患者，也需警惕后续中枢神经系统受累。治疗上，适宜的抗菌药物联合及时外科干预是改善预后的关键。文章同时指出其局限性，包括可能病例纳入带来的诊断不确定性、神经影像检查时点不一致、小样本量，以及手术和特定药物与生存改善之间可能存在“immortal time bias”。

研究结论部分可译为：
总之，本研究对中国海南省15年间42例中枢神经系统类鼻疽病例进行了分析。类鼻疽中的中枢神经系统受累虽不常见，但病情严重，且诊断仍具挑战性。研究数据强调，在流行地区，当患者出现原因不明的神经系统症状时，临床上应提高警惕。应采集多部位标本以分离培养类鼻疽伯克霍尔德菌。一旦确诊，药物与外科相结合的综合干预可能有助于降低病死率。