《Nano Energy》：Engineering glycine-modified bi-phasic BTO nanocrystals into a highly dispersible piezoelectric spray with enhancement in both piezocatalytic efficiency and surface charge transfer dynamics for ultrasound-activated eradication of drug-resistant bacteria and accelerated wound regeneration
编辑推荐：
•无需金属离子掺杂，双相压电喷雾（BTG）即可增强活性氧生成。•甘氨酸修饰可提升材料的分散性及电荷分离效果。•BTG能产生大量活性氧，有效杀灭MRSA并调节免疫功能。•BTG可促进巨噬细胞极化、角蛋白形成，助力伤口接近99%愈合。引言慢性难愈性伤口是全球医疗领域的重要负担，影响着
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无需金属离子掺杂，双相压电喷雾（BTG）即可增强活性氧生成。
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甘氨酸修饰可提升材料的分散性及电荷分离效果。
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BTG能产生大量活性氧，有效杀灭MRSA并调节免疫功能。
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BTG可促进巨噬细胞极化、角蛋白形成，助力伤口接近99%愈合。
引言
慢性难愈性伤口是全球医疗领域的重要负担，影响着全球数以百万计的患者[1]、[2]。慢性伤口的愈合过程存在紊乱现象，导致组织再生延迟且不稳定。而急性伤口则遵循炎症、增殖和重塑的有序流程得以愈合[2]、[3]。此外，耐药细菌感染也会阻碍伤口愈合。虽然抗生素仍是控制感染的主要手段，但其对多重耐药菌（如MRSA）的疗效已大幅下降[4]。传统治疗方法，如被动敷料和抗生素治疗，由于吸收率低、细菌易产生耐药性以及无法有效促进组织再生，常常难以取得理想效果[5]、[6]。因此，人们开始采用基于活性氧的动态疗法，如光动力疗法、化学动力疗法和声动力疗法，来控制细菌生长[7]。然而，不受控制的活性氧会损害组织并增加炎症因子（如TNF-α、IL-1β）的水平，进而加重伤口愈合难度。另一方面，过早使用抗炎药物又可能促进细菌生长[8]。因此，要想实现彻底的伤口管理，就迫切需要平衡促炎与抗炎作用。
在此背景下，基于压电材料的压电动力学疗法成为一种具有变革意义的解决方案[9]。这类材料能够将身体运动或超声波等机械刺激转化为局部电场，模拟皮肤自身的生物电信号，从而实现按需的抗菌和再生治疗[10]、[11]。近年来，由于其能够在促炎与抗炎作用之间实现平衡，压电动力学疗法逐渐成为治疗细菌性伤口的理想选择[12]、[13]。它可以通过调控巨噬细胞的极化状态，上调或下调促炎因子，从而抑制NF-κB、MAPK和JAK/STAT等信号通路，减轻过度炎症反应，促进组织再生[14]。由于该疗法可通过超声波激活来按需产生活性氧，因此对周围健康组织的损伤较小。目前，压电动力学疗法已成为应对细菌性伤口感染的新兴疗法之一。
压电材料通常具有无机单相/双相晶体结构。尽管一些有机聚合物（如PVDF和PLLA）也具有压电特性，但由于结构稳定性差、长期生物相容性不佳，以及可能存在细胞毒性降解产物，其在生物领域的应用仍受到限制[9]、[15]。对这类无机压电晶体进行工程化改造相对简单，且操作复杂度较低。通过引入缺陷、电极化处理或掺入外来元素等方法，可以显著提升其压电系数d33的值[16]、[17]。正因如此，近年来镧系元素和过渡金属被大量用作压电材料的掺杂剂[18]、[19]。这些元素由于原子半径不同，能够通过调控晶格中的间隙缺陷来提升d33系数[19]。此外，它们还能为压电材料赋予新的功能，如与其他动态疗法结合，或为磁共振成像和计算机断层扫描提供引导，从而使这些材料成为集诊断与治疗于一体的多功能平台[20]、[21]。不过，这类纳米系统往往具有较大的体积结构，导致其在水中的分散性和生物利用度较差，同时还存在生物相容性问题，因此其临床应用前景较为有限[22]、[23]。
为了解决这些问题，一些研究团队将这些压电纳米复合材料包裹在细胞膜或表面活性剂中，以提高其在水中的分散性，并增强其对受损组织或细胞的靶向能力[24]。但这样一来，长期积累和使用可能会带来系统性毒性风险。因此，亟需寻找替代重金属（如镧系元素）的材料，既能保持优异的压电性能，又能避免毒性问题。在这方面，用生物分子（如氨基酸）对压电材料进行功能化处理，有望通过更简单的结构、更高的长宽比以及更好的水溶性来解决现有难题[25]。氨基酸含有多种官能团，包括疏水性、极性和带电基团，这些基团能够调节材料表面能量，改善分散性，并增强与生物体的相互作用[26]。其两性离子特性可与压电材料产生强烈的静电作用和氢键结合，从而提升胶体稳定性并促进界面电荷转移[27]。此外，氨基酸带来的更高亲水性有助于水分吸附，还能促进羟基自由基的产生，这种强氧化剂能够破坏细菌细胞膜并清洁伤口[28]。由于其生物活性，氨基酸还能与细胞蛋白质和膜发生良好相互作用，从而促进细胞增殖和组织再生[29]、[30]。不过，目前关于用氨基酸功能化压电材料的研究还十分有限，主要是因为有机氨基酸结构不稳定，且在压电激活产生的活性氧作用下容易发生结构破坏。因此，需要采用合理的设计策略，既要确保压电核心结构的稳定性，又要维持持续的活性氧生成能力，同时还需保证良好的生物性能。
基于以上原理，我们设计出了经甘氨酸修饰的双相钛酸钡纳米颗粒，并将其制成压电喷雾，用于促进MRSA感染伤口的愈合（见图1）。我们没有采用其他过渡金属或镧系元素作为掺杂剂，而是对钛酸钡纳米颗粒进行了特殊设计，使其能够同时呈现单斜相（C2/c）和四方相（P4mm）两种结构。这种双相设计不仅改变了纳米颗粒的晶格结构，还提升了其压电催化性能。此外，通过甘氨酸对钛酸钡进行分子工程改造，还有效调整了其表面电荷分布，优化了能带结构，进而提升了生物安全性和生物利用度。经过甘氨酸修饰后，这些钛酸钡纳米颗粒呈现出球形结构，尺寸约为15纳米，这进一步提升了它们的生物相容性。在超声波作用下，这些纳米颗粒会生成大量的羟基自由基和超氧阴离子自由基，这些自由基能够有效氧化罗丹明B和刚果红等有机染料，从而证明其确实能够产生活性氧。此外，这些纳米颗粒表面的正电荷密度较高，表明它们在水环境中具有较好的稳定性，非常适合用来制备功能性压电喷雾。
在生物系统中，这种压电喷雾通过调节微环境，减轻了炎症反应，促使巨噬细胞从促炎型的M1表型（CD86+）转变为促再生型的M2表型（CD206+），同时降低了TNF-α的表达水平，提高了TGF-β的含量，促进了胶原蛋白沉积，并加速了肉芽组织的形成。在MRSA感染的鼠模型中，使用这种压电喷雾后，伤口在12天内即可接近99%愈合，其效果明显优于传统治疗方法。进一步的转录组分析表明，这种基于压电动力学疗法的方法能够在分子层面抑制炎症，促进表皮再生和细胞外基质的重塑，同时通过提升角蛋白表达和增强免疫防御功能来加速伤口愈合。由此可见，这种经过双分子设计的压电材料为伤口愈合提供了一种全新的思路：它将活性氧的产生、免疫调节以及电荷动态调控等功能整合到一种可通过超声波激活的压电喷雾中。这项研究为开发无需药物、高效且能响应感染状况的伤口愈合方法奠定了基础，也为未来研发能够平衡免疫稳态和生物电信号的压电纳米疗法提供了新的可能性。
章节要点
合成与物理化学表征
首先，我们采用改进的水热法合成了钛酸钡纳米颗粒，通过调整配方实现了双相结构，从而提升了材料的压电响应性能。我们将传统的钡钛比例从1调整为0.55，使得Ba6Ti17O40相能够在标准的BaTiO3（P4mm）相中共存[31]、[32]。随后，通过控制温度和时间，让这些纳米颗粒以较慢的速度生长。
结论
综上所述，我们成功设计出一种经甘氨酸修饰的双相钛酸钡纳米结构，并将其转化为可通过超声波激活的压电喷雾，用于治疗MRSA感染的鼠模型伤口。这种双相结构以及后续的甘氨酸分子工程改造，分别提升了材料的晶格极化性能和表面电荷动态特性。由于这种双相钛酸钡结构无需依赖过渡金属或镧系元素作为掺杂剂，因此具有更大的应用优势。
作者贡献说明
王绍华：论文撰写与修改、项目指导。江丹：论文撰写与修改、项目指导。罗舒巴姆：论文撰写与修改、项目指导、概念设计。郭冰：论文撰写与修改、项目指导、资金申请。张苏苏：论文初稿撰写、正式分析、数据整理。王飞：论文初稿撰写、软件应用、正式分析、数据整理。王丽：论文初稿撰写、正式分析、数据整理。王尊：实验研究、数据收集。
利益冲突声明
所有作者均声明，他们不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益或个人关系。
致谢
本研究得到了中国国家重点研发计划（项目编号2023YFC2509905）、深圳市科技计划（项目编号JCYJ20240813150703005、JCYJ20250604142504006）、深圳市基础研究通用基础研究专项（JCYJ20240813105122030）、广东省基础与应用基础研究基金（2025A1515011922、2026A1515010456）以及人力资源和社会保障部国家外国专家局个人项目（Y类）的支持。
张苏苏，中国深圳，深圳大学。她是一名博士研究生，研究方向为医学工程交叉领域，主要致力于纳米材料的合成与功能验证，以及各类动物模型的建立。她已以第一作者身份发表了两篇学术论文。
张苏苏|王飞|王丽|王尊|穆罕默德·马德尼|齐亚·乌拉|吉利克·罗伊|尚健|王绍华|江丹|罗舒巴姆|郭冰
