乳腺癌是全球女性中最常见的癌症类型，也是导致癌症相关死亡的主要原因，近几十年来其发病率及相关负担持续上升（Sung等人，2021年）。不同国家的乳腺癌发病率差异较大，这与社会经济发展水平和生活方式因素有关（Falzone等人，2020年）。乳腺癌根据临床参数和分子特征可划分为多种亚型。除了疾病分期之外，雌激素受体、孕激素受体以及人表皮生长因子受体2的关键激素受体表达状态，对于判断预后和制定治疗方案也至关重要。从临床分类来看，乳腺癌可分为ER+/PR+、HER2+或三阴性乳腺癌，后者三种受体均无表达。此外，通过转录组分析，乳腺癌还可分为管状A型、管状B型和基底样型三类。ER+/PR+型乳腺癌多属于管状A型和B型，而三阴性乳腺癌则主要属于基底样型（Zabaleta等人，2020年）。
乳腺癌的主要风险因素包括生育年龄推迟、生育子女数量少、肥胖率上升以及缺乏运动。根据国际癌症研究机构的数据，通过减少接触环境风险因素，有望预防三分之一到五分之二的新增癌症病例（Falzone等人，2020年；Sung等人，2021年）。尽管在检测和治疗方面取得了进展，但预防策略对于减轻该疾病的负担依然十分重要。在可改变的风险因素中，饮食尤其受到关注，尤其是乳制品摄入的作用（Riseberg等人，2024年）。然而，关于乳制品摄入与乳腺癌风险之间关系的流行病学研究结果并不一致，有的研究表明乳制品具有保护作用，有的认为其作用中性，还有研究甚至发现其可能有害（Arafat等人，2023年；Chen等人，2019年；Riseberg等人，2024年），这种矛盾的结果凸显出这一关系的高度复杂性，也说明有必要探究其背后的分子机制。
微小RNA是一类小型非编码RNA分子，可通过靶向信使RNA使其降解或抑制翻译，从而在转录后层面调控基因表达。它们最初在细胞核中以较长的初级转录本形式生成，随后被加工成较短的发夹形前体分子。这些前体分子会被转运到细胞质中，进而形成由发夹结构的两条链组成的双链结构，一条链来自发夹的5’端，另一条来自3’端。通常其中一条链会被选入一种名为RISC的蛋白质复合物中，该复合物利用微小RNA识别并结合特定的信使RNA，阻止其翻译成蛋白质或促使其降解。在某些情况下，5’端和3’端的链都可能具有活性，分别调控不同的目标基因（见图1）。
由于微小RNA在细胞增殖、细胞凋亡和炎症等关键细胞过程中起着核心调控作用，因此它们在癌症生物学研究中占据重要地位。微小RNA表达的紊乱已被广泛认为与乳腺癌的发生和发展密切相关，不同的微小RNA会根据其作用靶点，表现为致癌基因或肿瘤抑制基因（Zabaleta等人，2020年）。
微小RNA被包裹在细胞外囊泡或外泌体中后，相较于在血液中自由循环的微小RNA，具有诸多优势，比如更有利于促进肿瘤的形成、扩散、免疫逃逸以及药物耐药性的产生。外泌体是一种大小在30到150纳米之间的脂质双层结构细胞外囊泡，可由包括乳腺癌细胞在内的多种细胞释放。它们主要起到促进细胞间通讯的作用，其在乳腺癌的发病机制及治疗中的应用也已被广泛研究。过去十年间，越来越多的研究指出外泌体通过传递微小RNA，在乳腺癌的发生和发展过程中发挥着关键作用。这些微小RNA可在转录后层面调控目标信使RNA，进而改变基因表达或抑制其表达，对与癌症相关的信号通路产生重要影响（Linares-Rodríguez等人，2025年）。
已有证据表明，饮食来源中存在微小RNA，其中包括牛奶等乳制品。许多源自牛奶的微小RNA在各类哺乳动物物种中都高度保守，这提示它们可能在跨物种的基因调控中发挥功能作用（van Herwijnen等人，2018年）。这些外源性微小RNA通常与牛奶来源的细胞外囊泡相关，稳定性较强，据推测能够存活过消化过程并进入人体血液循环，进而影响人体细胞的基因表达（Rani等人，2017年）。有一项研究显示，牛乳中含有多种序列保守的微小RNA，这类微小RNA可能对人体基因表达具有调控作用。生物信息学预测和比较分析表明，多种牛源微小RNA与其人类同源物具有相同的种子序列区域，这说明它们可能会结合相同的信使RNA靶标（Myrzabekova等人，2022年）。
除了通过饮食摄入外源性微小RNA外，饮食模式——比如乳制品的摄入量——也被证明可以调控体内源性微小RNA的表达，进而可能影响与癌症相关的信号通路（DeLucas等人，2024年）。
上述研究结果表明，乳制品相关的微小RNA可能与人类生物学系统通过两种互补的机制发生相互作用：一是直接接触乳制品中天然存在的微小RNA，二是乳制品摄入后对体内循环微小RNA表达的调节作用。
研究乳制品相关微小RNA是否在功能或机制上与乳腺癌相关的微小RNA存在重叠，有助于阐明目前关于乳制品摄入与乳腺癌风险之间矛盾流行病学结果的分子基础。
在本综述中，“乳制品相关微小RNA”这一术语既指天然存在于乳制品中的微小RNA（外源性微小RNA），也指乳制品摄入后被证实表达会发生变化的循环微小RNA（体内源性微小RNA）。
因此，本综述旨在系统梳理现有文献，内容包括：（1）在乳制品中发现的微小RNA；（2）与乳制品摄入相关的体内源性微小RNA，同时评估它们与乳腺癌生物学过程的潜在关联。第一类微小RNA是指直接在乳制品样本中检测到的，而第二类则是在人体摄入乳制品后的生物样本中检测到的循环微小RNA。在此语境下，“体内源性”一词实际是指乳制品摄入后在人体血液循环中检测到的微小RNA；不过目前的方法学手段尚无法始终明确区分真正的体内源性微小RNA与可能进入血液循环的外源性饮食微小RNA。通过识别重叠的微小RNA、共同的调控通路以及现有的研究空白，本综述为未来营养学与癌症生物学领域的跨学科研究奠定了基础。
