使用排序列表描述的原子环境评估分子接触

《Journal of Chemical Information and Modeling》：Assessing Molecular Contacts Using Atom Environments Described by Ranked Lists

　　

研究人员研究了将原子分子环境表示为按距离排序的原子列表。研究表明，当按排名分层时，为特定类型的原点-邻居对收集的接触密度具有规律和特定的分布。这用于构建一个评估单个原子相对于其环境的适应度的评分函数（FS，fitness score），以及表征原子对的接触偏好（CP，contact preference）。在3DRobot数据集上进行测试，发现FS评分对诱饵（decoy）与天然X射线（native X-ray）具有高度区分性。代码可在GitHub上免费获取（https://github.com/DreanoLoic/Fitness_score.git）。

知识型评分函数在分子对接软件（如GOLD、FlexX、Glide、Dock）中广泛用于预测姿态、排序化合物和预测结合亲和力，它们通过原子对密度归一化到参考状态来模拟分子相互作用，但存在对罕见相互作用的描述不足以及溶剂效应处理不完善等问题。研究人员此前对蛋白质数据库（PDB）进行了大规模数据挖掘，包括离子对环境及磷酸基团结构等位体的研究。为克服现有局限，本研究引入一个概念框架：将给定原点原子的环境表示为其按距离排序的邻居列表，并发现按排名分层时，邻居分布具有非常规则的特征。据此，研究人员开发了适应度评分（FS）和接触偏好（CP）两项评分，旨在评估单个原子的环境拟合度及原子对的接触倾向。该研究发表在《Journal of Chemical Information and Modeling》。

研究人员利用这些评分在3DRobot基准集（200个天然结构各匹配300个诱饵）上进行了验证，并与DOPE、RWplus、VoroMQA、3DCNN-MQA等评分函数比较。结果表明，FS评分在区分天然与诱饵结构方面表现优异，85.5%的天然结构在FS³评分中排名第一；且FS评分对B因子和溶剂可及性敏感，引入结晶水后表面原子得分提高。CP评分则揭示了原子对在特定排名下的接触偏好，如离子对（Nbas-Oox）的CP值高达4.9。此外，研究人员还分析了环境元组（tuple）的统计特性，发现有序元组需约100万个查询才能覆盖99%的可能组合。

本研究的意义在于提供了一种简单、快速且无需复杂预处理的原子环境评估方法，可扩展至任何原子类型，包括配体和金属，并适用于大规模无监督机器学习应用，同时易于集成到标准结构文件查看器中以改进分子相互作用可视化。

**主要关键技术方法**：
研究人员使用11种自定义原子类型（基于PDB原子分类聚合，包括蛋白质原子、配体杂原子、金属、水分子等），从PDB30数据集（22,930个独特代表结构，基于BLAST聚类<30%序列同一性，选择最高分辨率和>20氨基酸的代表结构，平均分辨率2.27 ?）中提取原子环境。距离计算采用Sklearn KDTree，密度离散化为512个距离点。FS评分将观测距离与参考密度最大值归一化后取平均；CP评分计算观测频率与期望频率之比，考虑排名。还使用R语言进行简单对应分析（correspondence analysis）探索原子类型与排名的关联。

**研究结果**：

- **The Frequency of Neighbors is Conditioned by Their Rank and Type**：通过分析芳香碳（Car）、碱性氮（Nbas）、水氧（Oow）等原子类型的邻居频率随排名变化，发现近距离相互作用具有特异性，例如Nbas的前三位邻居常为羧酸盐氧（Oox）和羰基氧（Oc），而Oow的前三位多为极性原子。密度分布图显示，按排名分层后，峰值位置和形状呈现规律性间隔，且与分子相互作用预期一致（如Nbas-Oow在2.9 ?处峰对应极性接触，Nbas-Car在3.8 ?处峰对应阳离子-π接触）。应用初级接触过滤后，峰值分离更清晰。

- **The Fitness Score FS**：FS_atom^k评分定义为原子前k个邻居的贡献分数平均值（贡献分数为观测距离与参考密度最大值的比值）。以crambin晶体结构（PDB 3NIR）中水分子925为例，其FS_atom³得分为0.67。在3DRobot数据集上，FS³评分对天然结构（得分设为0）与诱饵的区分度极高，约80%的诱饵得分偏离天然结构超过一个标准差，即使RMSD接近0的诱饵也被显著区分，而其他评分函数（如DOPE、RWplus）对低RMSD诱饵区分度较弱。在359个高分辨率结构（<1.0 ?）中，FS_atom³评分与B因子和溶剂可及性呈负相关，引入结晶水后表面原子得分显著提高。

- **Contact Preference CP Scores for Atom Pairs, Accounting for Ranks in the Neighbor Lists**：CP评分定义为观测频率与期望频率之比。例如，Nbas原点在排名1处观察到Oox的概率是背景频率的4.9倍，而amide-amide（Nam-Nam）和carbonyl-carbonyl（Oc-Oc）接触的CP低于1，表明排斥作用。随着排名增加，CP趋于1。以crambin中精氨酸10为例，CP可视化可突出高偏好接触（如与Asn46的盐桥、与Cys4二硫键的硫-π堆积）。

- **Evaluating the Training Data─Molecular Environments Taken as Tuples**：将环境抽象为有序或无序元组（k=3）。有序元组最多1331种，无序元组286种。对于Car、Nbas、Oow等原点，分别有18.2%、22.9%、20.4%的有序元组从未出现。训练数据量分析表明，约100万个查询可观察到99%的有序元组，而50万个查询即可覆盖85–90%的环境。

**总结讨论部分**：讨论指出，FS和CP评分可结合用于分子复合物的快速可视化评估，优于基于简单距离的工具。FS评分对溶剂暴露原子较低，可通过水分子隐式或显式校正。邻居数量k=3为经验设置，优化后可能依赖原子类型。排名分层显著减弱了对参考状态的需求，类似于机器学习评分函数（如RF-score）使用分箱原子距离而不依赖参考状态。简单对应分析显示，排名1-3的环境特异性强，高排名环境趋于背景（如空原子类型）。

**翻译研究结论部分**：在这篇论文中，研究人员表明接触列表可以按排名分层，并且这一特性可用于开发简单的评分和评估接触偏好的方法。这里提出的适应度评分FS_atom^k在3DRobot基准集上对诱饵和天然结构实现了非常强的区分。所提出的方法适用于大规模无监督机器学习应用，因为它们使用列表，并且除了初始距离计算（由KDtree算法很好地处理）之外不需要复杂的几何计算。它们可以很容易地被标准结构文件查看器用于改进分子相互作用的可视化。这些函数足够简单，可以转换为任何原子，例如配体或金属，无需任何特定适应。