NMR-AI：用于NMR增强分子表征与理化性质预测的开放平台

《Journal of Chemical Information and Modeling》：NMR-AI: An Open Platform for NMR-Enhanced Molecular Representations and Physicochemical Property Prediction

　　

准确预测理化性质（physicochemical properties）正日益受到仅基于结构的分子描述符信息上限的限制。本文将预测的¹H/¹³C NMR化学位移转化为定长NMR向量，并与ECFP4连接，构建杂化光谱–结构表征SpectraPRINTS，用于直接评估其在logP、logS、以及不同pH条件下的logD（pH 2.6、7.4和10.5）和最酸性/最碱性宏观pKa上的表征互补性。在固定学习流程下，SpectraPRINTS可降低与亲脂性和溶解度相关终点的误差（相较ECFP4，RMSE最高降低39%），而在最酸性和最碱性宏观pKa终点上未观察到系统性增益。该工作同时发布为NMR-AI，一个整合NMR谱预测、描述符构建与性质预测的免费开放网页平台，支持交互式使用与独立验证。NMR-AI平台可访问：https://cheminformaticsportal.if-pan.krakow.pl/

准确预测理化性质（physicochemical properties）仍是分子设计中的核心难题，因为脂溶性（lipophilicity）、溶解度（solubility）及酸碱平衡（acid–base equilibria）等关键参数会显著影响小分子药物的生物利用度与可开发性。过去几十年，基于定量构效关系（QSPR, quantitative structure–property relationships）的计算方法已成为大规模化合物库快速筛选的重要工具。当前多数QSPR模型主要依赖仅由化学结构导出的分子表征，包括片段描述符、扩展连接指纹（extended-connectivity fingerprints, ECFP）以及图神经网络（graph neural networks, GNN）等。然而，对于许多理化终点，结构-only表征带来的性能提升已逐渐呈现边际递减，提示仅以连接拓扑编码分子信息存在信息上限。换言之，更复杂的模型架构往往只是重组相同的拓扑信号，而未真正引入新的实验相关信息。因此，结构-only表征常难以捕捉电子效应、分子内相互作用及溶液相行为，而这些因素往往主导实验测得的理化性质。

核磁共振（NMR, nuclear magnetic resonance）光谱提供了一种不受分子图拓扑限制的分子描述。NMR化学位移直接反映局部电子环境，可表征电子密度、杂化状态、诱导效应、共振效应、芳环电流和氢键相互作用。更重要的是，实验测得或准确预测的NMR位移属于溶液中的系综平均观测量，能够隐式编码构象柔性与溶剂效应，而这些信息通常难以由结构-only分子表征获得。本研究所用NMR特征来自预测化学位移；既往研究表明，预测位移可作为机器学习输入并取得与实验谱相当甚至更优的表现，同时避免对物理样品的依赖，从而提升其在早期分子设计中的适用性。从信息论角度看，NMR衍生描述符占据与拓扑指纹互补的特征空间，能够捕获电子与环境贡献。因此，NMR有望突破连接性编码描述符所表现出的性能平台期。

研究人员此前已逐步建立将光谱观测量（包括NMR化学位移与红外振动频率）作为机器学习分子描述符的思路。红外光谱已被证明可提供具有迁移性的结构与理化性质表征，而分箱化NMR谱也可转化为适用于QSPR建模的定长数值向量。此前的NMR-QSPR研究主要比较NMR表征与结构表征谁更优，而本研究进一步提出“表征互补性”这一问题：若NMR向量与ECFP4信息冗余，则两者简单拼接不应带来稳定提升。基于此，研究人员构建SpectraPRINTS，并将其用于logP、logS、logD与pKa等多类终点的系统评估，同时将整套流程封装为开放平台，以降低部署门槛并促进独立验证。

本研究的主要技术路线包括：基于RDKit（open-source cheminformatics toolkit）的数据清洗与分子过滤；利用HOSE-code（hierarchical organization of spherical environments）驱动的NMR位移预测并将¹H/¹³C谱分箱为定长向量；采用ECFP4与NMR向量拼接构建SpectraPRINTS；以及使用一维卷积神经网络（1D CNN）在统一训练协议下进行回归预测，并以外部保留测试集评估性能。

### 研究结果

#### 数据集与终点定义
研究人员整理了多个理化终点数据集，包括logP、intrinsic aqueous solubility（logS）、不同pH下的logD以及最酸性和最碱性pKa。所有数据仅保留单组分有机分子，并剔除了盐、混合物、溶剂合物及含无机元素/金属离子的化合物，以保证NMR预测描述符的适用性。

#### 分子表征构建
研究人员比较了三类输入：ECFP4、仅基于预测¹H与¹³C化学位移的NMR向量，以及将二者直接拼接得到的SpectraPRINTS。NMR向量为400维，SpectraPRINTS为2448维，从而在统一学习框架下直接检验光谱信息与结构信息是否互补。

#### 机器学习建模与评估
研究人员采用相同的1D CNN回归框架、相同优化流程与相同评价指标（以RMSE为主），并将数据划分为90%训练集和10%独立测试集。通过固定建模协议，尽量确保性能差异来自表征本身，而非模型灵活性差异。

#### 光谱–结构杂化表征优于结构-only表征
在logP、logD（pH 2.6、7.4、10.5）与logS上，SpectraPRINTS在独立测试集上均优于ECFP4。尤其在logP、pH 2.6的logD和pH 10.5的logD上，RMSE分别下降31%、33%和39%；logS也下降19%。结果表明，NMR衍生特征为结构指纹提供了非冗余信息，可提升对脂溶性和溶解度相关性质的泛化能力。

#### pKa终点未见系统性提升
对于最酸性和最碱性宏观pKa，杂化表征未表现出稳定增益。研究人员认为，这与宏观pKa标签本身有关：其将多个微观质子化态、互变异构体与位点平衡压缩为单一值，因此与局部NMR信号之间的对应关系较弱。

#### NMR-AI开放平台
除表征验证外，研究人员还构建并发布了NMR-AI平台，将结构处理、NMR谱预测、描述符生成、机器学习输入构建与理化性质预测整合于同一网页环境中。平台支持交互式分子设计、批量预测，以及多种结构描述符与NMR特征的联合使用，降低了NMR增强分子机器学习的使用门槛。

### 讨论与结论
研究人员的核心结论是：基于预测¹H/¹³C NMR化学位移构建的SpectraPRINTS能够为传统结构指纹提供互补信息，尤其适用于脂溶性和溶解度等受电子效应与溶液相行为显著影响的性质预测；而对于以宏观标签表示的pKa，进一步提升需要更具微观状态意识的建模策略，而非单纯增强全局描述符。与此同时，NMR-AI将谱预测、描述符构建与性质预测整合为开放式工作流，缩短了方法开发与实际应用之间的距离，也为独立复现和验证提供了便利。该研究的意义在于：将NMR从传统表征工具拓展为可直接服务于机器学习的互补信息源，并证明其在部分理化性质预测中可有效突破仅依赖分子拓扑表征的性能瓶颈。